【藥品名稱】

通用名稱：奈韋拉平片

商品名稱：奈韋拉平片(維樂命)

英文名稱：nevirapine tablet

【主要成份】 主要為奈韋拉平。

【成 份】

分子式：c15h14n4o

分子量：266.30

【性 狀】 本品為白色或類白色片。

【適應癥/功能主治】 本品適用于治療hiv-1（人類免疫缺陷病毒）感染，單用易產生耐藥性，應與其他抗hiv-1藥物聯合用藥。

【規格型號】60s

【用法用量】 本品應同時使用一種或一種以上的其它抗hiv-1藥物。成人：口服，一次200mg，一日一次，連續14天（這一導入期的應用可以降低皮疹的發生率）；之后改為一日兩次，一次200mg。兒童患者：2個月至8歲（不含8歲）的兒童患者推薦口服劑量是用藥最初14天內一天一次，每次4mg/kg；之后改為一天兩次，每次7mg/kg。8歲及8歲以上的兒童患者推薦劑量為最初14天內，一天一次，每次4mg/kg；之后改為一天兩次，每次4mg/kg。任何患者每天的總用藥量不能超過400mg。應告知患者按照處方劑量每日服用奈韋拉平的必要性。如果漏服藥物，患者應該盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用。如果患者停用奈韋拉平超過七天，應按照給藥的原則重新開始，即200mg藥物，每日一次連續14天，之后每次200mg，每日二次；兒童則根據年齡4或7mg/kg。

【不良反應】 成年人：除皮疹或肝功能異常外，在所有臨床研究中與奈韋拉平治療有關的最常見的不良反應有惡心、疲勞、發熱、頭痛、嗜睡、嘔吐、腹瀉、腹痛和肌痛。臨床研究的經驗及臨床實踐顯示最嚴重的不良反應為重癥肝炎/肝衰竭，stevens-johnson綜合癥，中毒性表皮壞死溶解癥及過敏反應。其特征為嚴重的皮疹，伴全身癥狀，如發熱、不適、易疲勞、肌痛或關節痛，以及內臟損害，如肝炎、嗜酸性粒細胞增多、粒細胞缺乏癥、腎功能損害。用奈韋拉平治療的患者曾報道出現過肝炎、嚴重或危及生命的肝毒性及急性肝炎。在一大型臨床試驗中，有1121名患者接受平均超過一年奈韋拉平治療，其發生嚴重肝臟事件的危險性是1.2%（安慰劑組為0.6%）。治療的前12周是個臨界期，但上述癥狀也會在以后出現。在用抗逆轉錄酶治療前丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶指數偏高或有受乙型或丙型肝炎感染經歷的患者出現肝臟事件的幾率較高。奈韋拉平最普遍的臨床毒性為皮疹，在ii/iii期對照研究使用聯合用藥方案的患者中出現與奈韋拉平有關的皮疹的患者占16%。在這些臨床試驗中，服用奈韋拉平的患者35%出現皮疹，而對照組中服用齊多夫定+去羥肌苷或單用齊多夫定的患者有19%出現皮疹。奈韋拉平組出現嚴重或危及生命的皮膚反應發生率為6.6%，對照組為1.3%。皮疹通常為輕度至中度的紅斑樣丘疹、丘斑疹，有或沒有瘙癢，分布于軀干、面部和四肢。皮疹多數在服藥最初6周內出現。嚴重的皮疹大多出現于服藥的前28天；25%嚴重皮疹患者需住院治療，有一名患者需進行外科治療。總共有7%的患者由于皮疹而放棄奈韋拉平治療。兒童患者：兒童患者除了粒細胞減少更為常見外，其他與奈韋拉平相關的常見不良反應報道與成人中觀察到的一致。奈韋拉平對出生不滿一個月的嬰兒的安全性尚未確定。

【禁 忌】 對奈韋拉平過敏者禁用。對由于嚴重皮疹，皮疹伴全身癥狀，過敏反應和奈韋拉平引起的肝炎而中斷奈韋拉平治療的患者不能重新服用。在服用奈韋拉平期間，曾出現ast或alt大于正常值上限5倍，重新服用奈韋拉平后迅速復發肝功能不正常的患者應禁用。

【注意事項】本品治療后的最初8周是很關鍵的階段，對患者情況需進行嚴密的監測，及時發現潛在的嚴重和威脅生命的皮膚反應或嚴重的肝炎/肝衰竭。另外必須嚴格遵守劑量要求，尤其是在14天導入期時。對于監測的頻率，有專家指出至少每月一次以上，特別在增加劑量之前及增加后2周。對肝臟的影響：用奈韋拉平治療的患者中曾出現嚴重的、致命的肝臟毒性，包括急性及膽汁淤積性肝炎、肝壞死。嚴重的肝臟疾病大多發生于治療的前12周內，但有一些患者在較遲出現。通常，在抗病毒治療開始時就出現alt或ast水平升高，則抗病毒治療期間肝臟發生不良事件的危險性就更高，應用奈韋拉平治療亦如此。應告知患者奈韋拉平主要的毒性作用是對肝臟的作用，因此在最初用藥的8周內應密切觀察該作用，監測alt和ast水平。在用藥間歇期間，也應監測肝功能。應告知患者若出現肝炎的前驅癥狀，應立即就醫。皮膚反應：應用奈韋拉平治療的患者中曾出現嚴重的及?旅鈉し舴從Γㄊ返儻乃?約翰遜綜合癥、表皮中毒性壞死溶解癥及以皮疹、全身癥狀、器官功能紊亂為特點的高敏反應。如果患者出現單獨的皮疹應嚴密觀察。對于產生嚴重皮疹或伴隨全身癥狀（如發燒、水腫、肌肉或關節痛、水泡、口腔損害、結膜炎或全身不適）的皮疹，包括史蒂文斯-約翰遜綜合癥、表皮中毒性壞死溶解癥的患者應立即永久性停藥并進行檢查。對伴有全身癥狀的高敏反應的皮疹患者，包括肝炎、嗜酸性粒細胞增多、粒細胞缺乏、腎功能障礙或有其他內臟受損跡象者，必須永久性停藥。應告知皮疹是本品的主要毒性作用之一。因導入期可以降低皮疹的發生率，故此階段是必要的。若患者在導入期十四天內出現皮疹，則患者的用藥劑量不再增加，直至皮疹消失。在奈韋拉平治療的前14天內同時服用強的松（40mg/天）不能降低與奈韋拉平相關的皮疹，并可增高在服用奈韋拉平最初6周內皮疹的發生率。婦女服用奈韋拉平不能再采用口服避孕藥及其他激素法進行避孕。患者應知本品治療未顯示可減少hiv-1傳染給他人的危險性。本品不能治愈hiv-1感染；患者可能繼續出現艾滋病并發癥包括機會性感染，因此，患者仍需在醫生監護下治療。患者一定要按處方每天服藥，未經醫生允許不能擅自調整劑量。若漏服藥物，應盡快服用下一次藥物，無須加倍服用。奈韋拉平主要由肝臟代謝，由腎進行代謝物的消除。因此肝、腎功能衰竭患者用藥時要特別注意。當奈韋拉平作為抗逆轉錄酶體系的一部分時，在開始用藥前應對每一成分了解。

【兒童用藥】兒童的清除率比成人快，且隨年齡的增大而清除率降低。副作用與成人類似。

【老年患者用藥】對55歲以上的hiv-1患者，奈韋拉平的藥代動力學尚未評估。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：受孕大鼠和兔的生殖研究中未發現明顯致畸作用。當大鼠在給藥劑量所產生的系統暴露量（以auc計）高出臨床推薦劑量下人體系統暴露量的50%時，可見胎仔體重明顯下降，但對母體及胎仔發育無影響。對妊娠婦女缺乏合適的、對照的治療hiv-1感染的研究。僅在用藥潛在益處大于用藥可能造成的胎兒危害時，才考慮孕婦使用本品。 哺乳：從一項正在進行中的藥代動力學研究（actg250）的初步結果看，對于10位hiv-1感染的孕婦在分娩前平均5.8小時開始單次服用本品100mg或200mg，奈韋拉平能夠通過胎盤并存在于乳汁中。建議hiv感染母親不要給她們的嬰兒哺乳，以免產后傳染給嬰兒hiv。

【藥物相互作用】奈韋拉平是肝細胞色素p450代謝酶的誘導劑，可以降低主要由cyp3a、cyp2b代謝的藥物的血漿濃度。因此，如果一個患者正在接受由cyp3a或cyp2b代謝的藥物的一個穩定劑量的治療，若開始合用本品，前者劑量需要調整。 核苷類逆轉錄酶抑制劑：本品與齊多夫定、去羥肌苷、扎西他賓合用時無需調整這些藥物的劑量。一項以齊多夫定治療為背景的治療研究，患者接受奈韋拉平+去羥肌苷或奈韋拉平+扎西他賓的治療，研究表明奈韋拉平對齊多夫定及扎西他賓的穩態藥代動力學均無影響。 利托那韋：本品與利托那韋合用時，不需調整劑量。一項為期49天的臨床試驗（n=14）表明hiv-1感染患者同時接受奈韋拉平與利托那韋（600mg，每日兩次，采用劑量漸增的用藥方案）的治療，兩者血漿濃度均無明顯變化。 茚地那韋：一項為期36天的臨床試驗（n=19）表明hiv-1感染患者同時接受奈韋拉平與茚地那韋（800mg,8小時一次）的治療，茚地那韋auc平均下降28%（95%ci-39，-16），cmax平均下降11%（95%ci-49，+59）。對于奈韋拉平和茚地那韋合用的潛在影響，還沒有肯定的臨床結論。對比奈韋拉平在此次研究中與以往的藥代動力學參數可知與茚地那韋聯合使用對奈韋拉平的藥代動力學無影響。 沙奎那韋：一項為期42天的臨床試驗（n=23）表明hiv-1感染患者同時接受奈韋拉平與沙奎那韋（硬膠囊，600mg，一天三次）的治療，結果表明二者合用導致沙奎那韋auc平均下降24%（95%ci-42，-1），cmax平均下降8%（95%ci-47，-1）。由于相互作用，導致沙奎那韋硬膠囊auc下降。可能進一步引起沙奎那韋血漿濃度下降，兩者相互作用的臨床意義尚不清楚。聯合用藥不影響奈韋拉平的藥代動力學。 酮康唑：本品不能與酮康唑同時用藥，hiv-1感染患者（n=22）服用奈韋拉平2周，每天一次，每次200mg；然后繼續服用2周，每天2次，每次200mg，4周內同時服用酮康唑400mg/日，研究發現酮康唑的auc與cmax均下降。與以往資料相比，與酮康唑合用，奈韋拉平的血漿濃度增高15-30%。因此奈韋拉平與酮康唑不應合并用藥。 接受奈韋拉平長期治療的患者如若服用過甲氰咪胍和大環內脂類藥物（cyp3a抑制劑），奈韋拉平穩態血藥濃度分別增高+21%（n=11）和+12%（n=24）。 奈韋拉平對cyp3a的影響會使其他主要依靠cyp3a代謝的藥物的血漿濃度降低。如果患者以固定的劑量使用依靠cyp3a代謝的藥物，在開始奈韋拉平治療時，要注意劑量調節。 利福平/利福布汀：奈韋拉平與利福平治療時是否需要進行劑量調節還沒有很充足的數據。所以這些藥物只能在有明顯適應癥及認真監測下聯合使用。利福布汀可使奈韋拉平的系統清除率有明顯增高（9%），該變化無重要臨床意義，同時服用奈韋拉平與利福布汀是安全的，不需要調整劑量。 口服避孕藥：奈韋拉平對口服避孕藥藥代動力學影響的臨床數據尚未健全。奈韋拉平會降低口服避孕藥（包括一些激素類避孕藥）的血漿濃度；因此這些藥物不能與奈韋拉平合用。對正在服用奈韋拉平的有可能妊娠的婦女，建立使用其它方式避孕。患者口服避孕藥用以調節激素水平時，若合用奈韋拉平，應對前者進行監測。 美沙酮：奈韋拉平會增加肝代謝而降低美沙酮的血漿濃度。據報道同時應用美沙酮和奈韋拉平的患者曾出現戒斷綜合癥。因此，美沙酮維持給藥的患者合用奈韋拉平時，建議仔細觀察戒斷綜合癥征象并對美沙酮的劑量進行相應的調整。 其他：利用人的肝細胞微粒體的體外研究表明奈韋拉平水解代謝不受氨苯砜、利福布汀、利福平及甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑的影響。酮康唑和紅霉素可明顯抑制奈韋拉平的羥化代謝。

【藥物過量】奈韋拉平過量尚無已知解毒藥。有報道過量使用奈韋拉平劑量每日800～1800mg，連續15天。患者會出現浮腫、紅斑、乏力、發熱、頭痛、失眠、惡心、浸潤性肺炎、皮疹、眩暈、嘔吐及體重減輕等癥狀。停藥后所有癥狀均好轉。

【藥理毒理】藥理作用 作用機制：奈韋拉平是人體免疫缺陷病毒（hiv-1）的非核苷類逆轉錄酶抑制劑（nnrti）。奈韋拉平與hiv-1的逆轉錄酶直接結合，并通過破壞該酶的催化位點來阻斷rna依賴和dna依賴的dna聚核酶的活性。奈韋拉平不與底物或三磷酸核苷產生競爭。奈韋拉平對hiv-2病毒的逆轉錄酶及真核dna聚核酶（如人類dna聚核酶α、β、γ或δ）無抑制作用。 體外敏感性：體外hiv-1病毒對奈韋拉平的敏感性與人體內奈韋拉平抑制hiv-1病毒復制能力的相關性尚未確立。奈韋拉平的體外抗病毒活性是通過外周血單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞來測定的。其對實驗室及臨床分離的hiv-1的ic50（半數抑制濃度）范圍為10-100nm。細胞培養試驗提示，奈韋拉平與齊多夫定、去羥肌苷、司他夫定、拉米夫定、沙奎那韋和茚地那韋聯合治療對hiv-1具有協同作用。 耐藥性：在體外試驗中分離出了對奈韋拉平敏感性降低100-250倍的hiv-1株。基因分析顯示，基因突變出現在hiv-1逆轉錄酶基因上的第181和/或106位氨基酸位點上。 交叉耐藥性：體外已發現對非核苷類逆轉錄酶抑制交叉耐藥快速出現的hiv菌株。關于非核苷類逆轉錄酶抑制奈韋拉平與核苷類逆轉錄酶抑制劑的交叉耐藥性的數據還有限。在4個患者體外測得齊多夫定耐藥分離株對奈韋拉平有敏感性；在6個患者體外測得奈韋拉平耐藥分離株對齊多夫定和去羥肌苷具有敏感性。由于作用酶的不同，奈韋拉平與hiv蛋白酶抑制劑出現交叉耐藥性的可能性不大。 毒理研究 遺傳毒性：奈韋拉平ames試驗、哺乳動物染色體畸變試驗（cho/hgprt）和小鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性：雌性大鼠全身暴露量（以auc計）與臨床推薦劑量下人體暴露量相當時，可見生育力損害。在受孕大鼠和兔的生殖毒性研究中未見明顯致畸作用。當大鼠全身暴露量（以auc計）高出臨床推薦劑量下人體暴露量的50%時，可見胎仔體重明顯下降。 致癌性：奈韋拉平的長期致癌性研究尚在進行中。在致癌性研究中，奈韋拉平可增加小鼠?亮看?50mg/kg/日）和大鼠（劑量達35mg/kg/日）肝腫瘤的發生率。但這些發現可能與奈韋拉平是一個較強的肝酶誘導劑有關，不會產生基因毒性。

【藥代動力學】 成人藥動學： 吸收及生物利用度：健康的志愿者及成年的hiv-1感染者口服奈韋拉平后快速吸收（>90%）。12例健康志愿者單劑口服50mg奈韋拉平片劑后絕對生物利用度為93±9%(mean±sd)。單劑給藥200mg，4小時后達到血漿峰值為2±0.4μg/ml(7.5μm)。多次給藥后，奈韋拉平峰濃度在200-400mg/日的范圍內呈線性上升。在給予400mg/日劑量后，奈韋拉平的穩態藥物谷濃度是4.5±1.9μg/ml(17±7μg/ml)(n=242)。給24名健康志愿者（12名男性12名女性）服用本品（200mg）和高脂的早餐（857千卡，50g脂肪，53%的卡路里由脂肪供給）或抗酸劑（氫氧化鎂、氫氧化鋁的混合物30ml），結果表明奈韋拉平的吸收程度（auc）與禁食情況下相似。奈韋拉平的吸收不受飲食、抗酸藥或其它堿性藥物的影響（如去羥肌苷）。 分布：奈韋拉平具高親脂性，在生理ph下有足夠非離子化形式。健康成人進行靜脈給藥后，奈韋拉平表觀分布容積（vdss）為1.21±0.09l/kg，提示奈韋拉平在人體內分布廣泛。奈韋拉平易通過胎盤?銥山肴櫓Ｔ諮ǘ任?-10μg/ml時，奈韋拉平約60%與血漿蛋白結合。奈韋拉平在人體腦脊液(n=6)濃度為其血漿濃度的45%（±5%），這個比例與奈韋拉平中未與血漿蛋白結合的游離奈韋拉平比例基本相同。 代謝/消除：人體內試驗和利用人肝微粒體的體外試驗顯示奈韋拉平主要是通過細胞色素p450（氧化作用）代謝成幾個羥化代謝產物。利用人肝微粒體的體外試驗提示奈韋拉平的氧化代謝主要是由cyp3a家族中的細胞色素p450同功酶介導的。其它一些同功酶可能起輔助作用。在對8例健康男性志愿者進行的按體重均衡的排泄研究中，奈韋拉平劑量為200mg，每日兩次，至穩態濃度后單次給予劑量50mg14c-奈韋拉平，可檢測到大約91.4±10.5%的放射性標記劑量，其中尿中占81.3±11.1%，為首要排泄途徑，糞便中占10.1±1.5%。尿中放射性物質80%以上由奈韋拉平羥化代謝產物葡萄糖苷酸結合物組成。這樣通過細胞色素p450代謝、葡萄糖醛酸結合，之后葡萄糖醛酸化的代謝物由尿中排出，代表了奈韋拉平在人體內主要生物轉化和消除途徑。尿中僅有少量比例（<5%）的放射物（<總量的3%）是奈韋拉平原形產物，因此腎排泄對奈韋拉平原形物的消除所起作用很小。 奈韋拉平是肝臟細胞色素p450代謝酶的誘導劑。奈韋拉平自體誘導藥代動力學特點為：當奈韋拉平從每日一次單次給藥至2～4周后劑量增至200～400mg/日，其表觀口服清除率增加約1.5～2倍。自體誘導同樣使奈韋拉平的血漿藥物濃度終末段半衰期由單一劑量時的約45小時降至每日200～400mg多次給藥的約25～30小時。 特殊人群的藥代動力學： 腎功能障礙：在23個輕度（50≤clcr<80ml/min）、中度（30≤clcr<50ml/min）和重度（clcr<30ml/min）腎功能障礙，以及腎損害和需要透析的腎衰竭受試者，和8個正常腎功能的受試者（clcr>80ml/min）中比較了單劑量本品的藥代動力學。腎損害（輕、中和重度）對本品的藥代動力學沒有顯著改變。但需要透析的腎衰竭病人服用一周后，本品的auc下降了43.5%。血漿中奈韋拉平的羥基代謝物也有累積。結果顯示在每次透析后增加200mg本品治療有助于抵消透析對本品的清除。clcr≥20ml/min的病人不需要調整本品的劑量。（clcr肌酐清除率）。 肝功能障礙：在10個肝功能障礙的受試者和8個正常肝功能受試者中比較了本品單劑量的藥代動力學。總的結果表明輕度到中度的肝功能障礙病人，定義為child-pugh評分≤7，不需要調整本品的劑量。但是child-pugh評分為8且有中度到重度腹水的患者可能存?諮廢低持心撾だ嚼芻奈Ｏ鍘Ｒ虼耍敝卸鵲街囟雀喂δ苷習牟∪朔帽酒肥保Ω媒魃鰲? 性別：在對健康志愿者（15名男性15名女性）進行的一期臨床研究中發現，女性（1.54l/kg）較男性（1.38l/kg）奈韋拉平的體重校正的分布容積稍高。但單次給藥或多次給藥后不同性別的用藥者奈韋拉平血漿濃度無明顯差別。 種族：通過對hiv-1感染患者（27名黑人，24名西班牙人，189名高加索人）血漿濃度（這些資料是對幾組臨床試驗所獲得的綜合數據進行評估后得出）的研究，發現穩態峰谷濃度（平均cminss=4.7μg/ml黑人，3.8μg/ml西班牙人，4.3μg/ml白種人）與400mg/日下的長期試驗沒有明顯的差別。 老年患者：奈韋拉平的藥代動力學對于不同年齡（18～68歲）的hiv-1成人患者無明顯差別。但對55歲以上的患者，沒有更廣泛的藥代動力學評價。 兒童患者：對于hiv-1感染的兒童，對奈韋拉平的藥代動力學進行了兩組開放研究，在其中一個試驗中，9例年齡在9個月至14歲的hiv感染患兒前一天晚上禁食后服用奈韋拉平混懸液一次（7.5mg,30mg，或120mg/m2每一劑量3例患兒），奈韋拉平曲線下面積和峰濃度隨劑量成比例增加，奈韋拉平吸收后，其平均血漿濃度隨時間以對數線性方式下降。單次給藥后奈韋拉平終末段半衰期是30.6±10.2小時。在第二組多次給藥研究中，單獨給予奈韋拉平混懸液或片劑（240-400mg/m2/天）或奈韋拉平與azt或azt與ddi聯合給藥，37例hiv-1感染患兒由有以下統計學特點的人群中選擇：男性54%，少數民族組占73%，年齡平均為11個月（范圍2個月-15歲）。這些患兒接受奈韋拉平120mg/m2/天治療近4周，之后為120mg/m2，每日二次（患兒>9歲），或200mg/m2，每日二次（患兒≤9歲），按體重校正奈韋拉平清除率，在年齡1-2歲患兒達到最高值，之后隨年齡下降。年齡小于8歲的患兒按體重校正表觀清除率比成年人高近2倍。整個研究組中的奈韋拉平在劑量達到穩態后其半衰期為25.9±9.6小時。長期給藥，平均奈韋拉平終末段半衰期均值隨年齡變化如下：2個月-1歲 32小時，1-4歲 21小時，4-8歲 18小時，大于8歲 28小時。

【貯 藏】密封。

【包 裝】60s/盒。

【有 效 期】24 月

【批準文號】h20110483

【生產企業】boehringer ingelheim international gmbh