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新聞事件。

葛蘭素史克今日宣布，將啟動RIP1抑制劑GSK095的一期臨床試驗。昨天，葛蘭素的紐約大學合作者在《癌細胞》上發表了一篇文章，發現另一種RIP1抑制劑GSK547使胰腺癌動物模型的存活時間延長了一倍，并與PD-1、ICOS等免疫治療顯示出協同作用。

藥物來源分析。

葛蘭素史克于2014年將其腫瘤學業務出售給諾華。雖然保留了早期的研發，但顯然對這個領域失去了興趣。隨著前CEO的退休和癌癥免疫療法的大規模興起，葛蘭素史克先后招募了施貴寶的IO開發高管和癌癥巨頭羅氏的前CMO，重新進入癌癥研發。葛蘭素史克在新任CEO提出的重藥聚焦計劃下開啟了癌癥藥物的大探索，這是繼2015年與默克合作開發K藥/OX40激動劑GSK3174998聯合治療后的又一重大動作。

尋找RIP1的高選擇性配體作為激酶是一大障礙，但葛蘭素在選擇性Rip1抑制劑的開發上具有優勢。GSK547是RIP1的變構抑制劑，與ATP結合腔附近的口袋結合，因此具有良好的選擇性。這種組合模式也催生了著名的del篩選，后來成為任何人在銷售DEL技術時都必須提及的案例。比藥物化學更難的是RIP1復雜的生物功能。它是一種普遍表達的重要蛋白質，在細胞凋亡和免疫反應中起重要作用。但這種蛋白更像是一個職業殺手，究竟是誘導細胞凋亡、細胞壞死還是不同的免疫反應，完全取決于尚峰的指揮。RIP1基因敲除小鼠出生后由于免疫反應劇烈而迅速死亡，人類RIP1突變也產生了嚴重的免疫紊亂，患者通常在20歲前死亡。這些數據表明，長期深度抑制RIP1的安全性是一個隱患。

雖然RIP1表達廣泛，但似乎人類變異沒有動物KO嚴重，副作用主要發生在免疫系統。但不同激活劑的免疫系統紊亂表型不同，細胞因子的分泌也不同。體外實驗表明，RIP1失活后，il-1分泌增加，il-10分泌減少。這些患者一方面有嚴重的關節炎、胃腸道炎癥等先天性自身免疫性疾病，另一方面缺乏抗感染能力，經常被細菌、病毒感染。因此，RIP1在免疫治療中的應用將非常復雜。

最近一項CRISPR篩查發現，RIP1是PD-1耐藥的主要機制之一，可以解釋與PD-1的協同作用。RIP1在腫瘤組織中的表達高于外周組織，但在沒有PD-1藥物壓力的情況下，用shRNA敲除RIP1并不影響腫瘤細胞的生長。RIP1有腳手架(骨架？)功能，也有催化功能，小分子抑制劑只能抑制其催化功能，所以它不能完全重復基因敲除和敲除的結果。然而，一項名為失活激酶敲入的技術發現，通過保留RIP1的骨架功能和消除其催化功能，可以抑制植入腫瘤的生長，這表明RIP1抑制劑可以通過下調正常組織中RIP1的功能而不進入腫瘤細胞來抑制腫瘤生長。昨天GSK547的工作比較具體。該化合物通過抑制腫瘤微環境中的抑制性巨噬細胞(TAM)間接激活T細胞。

這種蛋白表達廣泛，根據不同的環境具有不同的功能，作為藥物靶點極具挑戰性。同在一碗珍珠翡翠白玉湯里的朱元璋，在他危難的時候給了他千恩萬謝，可是當了皇帝，你可能就要失去理智了。關鍵是送飯的時候如何知道朱現在是遇險還是已經登基，這就需要精準控制戴陽百步走才能達到預期目標。一方面，在加入Hoos和Barron之后，葛蘭素似乎變得更加大膽；另一方面，IO的新目標是無效的，需要新的視角。RIP1應該說是一次有益的探索。