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免疫抑制交替極化(M2)巨噬細胞浸潤性增加與癌癥患者預后不良直接相關，腫瘤微環境可顯著調節這些巨噬細胞重編程的分子機制。一種被稱為Hedgehog信號通路的細胞通訊形式對哺乳動物的胚胎發育非常重要，但這種信號在各種癌癥類型(包括乳腺癌)中的異常激活可能會促進腫瘤侵襲，擴散到其他器官并觸發多重耐藥性的發生。兩年前，研究人員發現Hedgehog信號通路在改變腫瘤微環境中的免疫成分中起著關鍵作用。最近，在國際雜志《CancerResearch》上發表的一篇題為《刺猬信號調節哺乳動物腫瘤相關宏的Smetabolismandpolarization》的研究報告中，來自阿拉巴馬大學伯明翰分校和其他機構的科學家揭示了腫瘤相關巨噬細胞(能夠抵抗腫瘤生長的炎癥保衛免疫細胞簇)的異常Hedgehog信號通路如何將巨噬細胞轉化為非侵入性免疫抑制巨噬細胞——M2巨噬細胞。
腫瘤微環境中的這些信號表明，使用目前臨床認可的Hedgehog信號抑制劑可能會降低腫瘤微環境中腫瘤相關M2巨噬細胞的致瘤特性，免疫抑制和交替極化的M2巨噬細胞的浸潤可能與癌癥患者預后不良直接相關。Shevde研究員表示，Hedgehog信號通路的魅力來自于已經在臨床上使用的FDA批準的抑制劑，使其適用于不同的腫瘤類型。本研究結果支持Hedgehog信號阻斷對代謝調整的影響可能是多維的，免疫抑制巨噬細胞的功能也是多維的。
因此，Hedgehog信號的抑制可能表現出直接靶向腫瘤細胞和將腫瘤免疫微環境重構為免疫激活狀態的雙重益處。M1巨噬細胞和M2巨噬細胞的代謝回路不同，會促進巨噬細胞的存活，在免疫應答中發揮不同的功能。M1巨噬細胞的代謝可以通過糖酵解產生能量，足以消除腫瘤，而M2巨噬細胞可以利用氧化磷酸化，這是產生促進腫瘤功能所需能量的更有效方式。
Shevde和他的同事使用兩種小鼠乳腺癌模型和Hedgehog抑制劑Vismodegib，觀察到腫瘤浸潤的巨噬細胞發生了顯著變化。這種抑制劑能明顯改變巨噬細胞的代謝，特別是減少通過尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖生物合成途徑的流量。反過來，這將對轉錄因子STAT6產生下游影響，并減少O-GlcNAc的修飾，從而使其更具活性，這將導致Arg1和Cd206基因的表達增加，這對M2巨噬細胞的免疫抑制很重要。對于具有高代謝需求的M2巨噬細胞，STAT6活性的上調將導致將代謝轉化為脂肪酸氧化的基因表達增加。
但當Hedgehog信號抑制劑減少STAT6的O-GlcNAc修飾時，巨噬細胞的代謝和生物能會從氧化磷酸化和脂肪酸氧化轉變為糖酵解，線粒體也會從脂肪酸氧化細胞特有的融合線粒體轉變為分裂線粒體。Shevde研究員說，這些Hedgehog抑制性巨噬細胞讓人想起炎癥性M1巨噬細胞，它們的表型特征是線粒體片段化。該研究首次表明，Hedgehog活性有助于調節腫瘤相關巨噬細胞的代謝和生物能程序。此外，相關研究結果也為調控Hedgehog活性，從而調控巨噬細胞的代謝，修飾其可塑性提供了新的證據。
