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二型糖尿病病是一種非常常見的疾病，威脅著全世界人類的健康。據國際糖尿病聯盟(IDF)統計，2017年，約有4.25億成年糖尿病患者；到2045年，患者人數預計將增加到6.29億。為了預防和治療二型糖尿病病及其并發癥，了解其發病機制非常重要。

頂級學術期刊《自然》今天在線發表了一項關于二型糖尿病的大規模數據研究，來自世界各地的數百名科學家攜手挑戰這種復雜疾病的遺傳風險。

本研究采用外顯子測序的方法，對近5萬人的蛋白質編碼基因進行分析，鑒定出與二型糖尿病相關的新的罕見變異體。這一發現可能有助于提高二型糖尿病病的特征識別和治療。

通信作者Jason Flannick，博士，哈佛-麻省理工學院Broad Institute成員，致力于利用人類基因和更廣泛的組學數據，加深對人類疾病的理解，促進治療。二型糖尿病是他關注的焦點之一。他在許多探索糖尿病風險的國家以及遺傳學和生物信息學國際聯盟中發揮了主導作用，包括促進開發二型糖尿病公共知識門戶，以便全球研究界能夠廣泛獲得相關的人類遺傳數據。

▲本次研究分析獲得的外顯子關聯結果可在本知識門戶網站公開獲取(來源:網站截圖)。

隨著基因測序技術的快速發展，生物信息學研究人員開始通過識別與生理特征具有因果關系的分子變化來了解二型糖尿病風險。全基因組關聯研究(GWAS)已經確定了與數百個性狀相關的數千個基因座。但這些一般只能解釋一小部分遺傳。原因可能是分布頻率低(次級等位基因頻率

因此，本研究采用外顯子組測序作為補充。外顯子是基因組中編碼功能蛋白的區域，外顯子測序有助于發現對蛋白功能或疾病有顯著影響的突變，建立基因功能與疾病風險的直接因果關系。

然而，對于像二型糖尿病這樣的復雜疾病，在以前的外顯子組測序研究中檢測到的重要且罕見的變異相對較少，這可能部分是由于樣本量有限，例如，以前的研究中疾病病例的最大數量不到10，000例。

▲杰森·弗蘭尼克博士是本研究的通訊作者，促進了多個二型糖尿病研究聯盟的合作(來源:遠大研究院，官網)。

為了提高稀有編碼基因變異的分析能力，本研究擴大了樣本量。在國際合作的努力下，研究小組收集和分析的數據來自20，791名二型糖尿病患者和24，440名對照組。這是迄今為止發表的最大的二型糖尿病系外體測序研究。事實上，這也是針對任何疾病的最大規模的外顯子組測序研究。

此外，近50，000名參與者包括遺傳學中的五個祖先群體，他們自我報告的祖先包括西班牙裔/拉丁裔、歐洲裔、非裔美國人、東亞和南亞。因此，從生物學的角度來看，分析結果具有廣泛的意義。

通過外顯子關聯分析，研究團隊發現7個位點的15個變異體表現出顯著的關聯，其中2個是GWAS過去沒有發現的新變異體。在基因水平上，有三個基因顯著相關。

▲分析中發現最突出的基因列表，點擊圖片查看大高清圖片(來源:Nature)。

作者的分析顯示，大約75，000 & ndash；18.5萬個樣本，以鑒定已知的ⅱ型糖尿病基因靶點中重要的、罕見的、效果強的變異。目前，研究結果也證明了外顯子組測序和全基因組關聯研究對于促進我們對復雜疾病遺傳風險的理解是有價值的。

參考文獻:

[1] Jason Flannick等人(2019年)對20，791例二型糖尿病病例和24，440名對照進行了Exome測序。大自然。DOI:10.1038/s 14586-019-1231-2