【藥品名稱】

??通用名稱：托吡酯片

??商品名稱：托吡酯片(妥泰)

??英文名稱：topiramate tablets

【主要成份】 本品主要成分為托吡酯。其化學名稱為2,3:4,5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-β-d吡喃果糖氨基磺酸酯。

【成 份】

??分子式：c12h21no8s

?? 分子量：339.36

【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應癥/功能主治】本品用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經合并用藥現轉為單藥治療的癲癇患者。本品用于成人及2～16歲兒童部分性癲癇發作的加用治療。

【規格型號】100mg*60s

【用法用量】推薦從低劑量開始治療，逐漸加至有效劑量。劑量調整應從每晚口服50mg開始，服用1周。隨后，每周增加劑量50mg-100mg，分兩次服用。劑量應根據臨床療效進行調整。有些患者可能每日服用一次即可達到療效。

【不良反應】根據約1800名受試者和患者應用妥泰的經驗總結出本品在安全性方面的特性。依據標準who-art詞典對報道的不良反應進行了分類。由于妥泰通常與其它抗癲癇藥合用，因此不可能確定是哪種藥物或是哪幾種藥物與不良反應有關。然而，在快速調整劑量的安慰劑對照試驗中，最常見的不良反應主要為與中樞神經系統相關的癥狀，包括：共濟失調、注意力受損、意識模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常。不常見的不良反應包括焦慮、遺忘、食欲不振、失語、抑郁、復視、情緒不穩、惡心、眼球震顫、言語表達障礙、味覺倒錯、視覺異常和體重減輕。

【禁 忌】已知對本品過敏者禁用。

【注意事項】包括妥泰在內的抗癲癇藥物應逐漸停藥以使發作頻率增高的可能性減至最低。在臨床試驗中，每周減量100mg/日。某些病人在無并發癥的情況下停藥過程可加速。原形托吡酯及其代謝產物主要經腎臟清除。腎臟清除的能力與腎臟的功能有關，而與年齡無關。伴有中度或重度腎功能損害的患者達到穩態血漿濃度的時間可能需10-15天，而腎功能正常的患者只需4-8天。由于已知有腎臟損害的患者，在每個劑量下達到穩態血漿濃度的時間有所延長，與所有患者一樣，其劑量調整應依據臨床療效進行(如對發作的控制，副作用的發生)。某些患者，尤其是伴有潛在腎病因素的患者可能有增加腎結石形成的危險，建議大量飲水以降低腎結石形成的危險。腎結石的危險因素包括先前已有腎結石形成以及具有腎結石和高鈣尿的家族史。在托吡酯治療期間，無一危險因素被證明可確實導致腎結石形成。此外，患者所服用的其它與腎結石有關的藥物可能也會增加危險因素。與所有抗癲癇藥物一樣，妥泰作用于中樞神經系統，可產生嗜睡、頭暈或其它相關癥狀。這些不良反應不論是輕度或是中度，對駕駛汽車或操縱機器的患者都有潛在危險，患者在獲得用藥經驗之前的危險更大。

【兒童用藥】在12歲及12歲以下的兒童中應用妥泰的經驗較少。

【老年患者用藥】老年患者用藥同成人。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】與其它抗癲癇藥物相同，托吡酯在小鼠、大鼠和家兔中具有致畸性。在大鼠中，托吡酯可通過胎盤屏障。未在妊娠婦女中進行妥泰的研究。然而，只有在潛在利益超過對胎兒的可能的危險性時才可在妊娠期應用妥泰。托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出。尚不明確托吡酯是否可經人體乳汁排出。由于許多藥物可經人體乳汁排泄，因此應在充分考慮藥物對牌哺乳期的患者的重要性后決定是停止哺乳還是停止用藥。

【藥物相互作用】在本項目中，改變不超過15%即被定義為無影響。托吡酯片對其它抗癲癇藥物的作用托吡酯與其它抗癲癇藥物(苯妥英，卡馬西平，丙戊酸，苯巴比妥，撲癇酮)加用治療時，除在極少數病人中發現托吡酯與苯妥英合用時可導致苯妥英血漿濃度增高外，托吡酯對其它藥物的穩態血漿濃度無影響。對苯妥英的影響可能是由于對某種酶的多晶型異構體(cyp2cmeph)的抑制作用導致的。因此，對任何服用苯妥英出現臨床上的毒性癥狀或異常體征的患者均應監測其血漿苯妥英濃度。一項對癲癇患者進行的藥物相互作用藥代動力學研究顯示，使用拉莫三嗪時，加用日劑量為100mg至400mg的托吡酯不會增加拉莫三嗪的穩態血漿濃度。停用平均日劑量為327mg的拉莫三嗪不會影響托吡酯的穩態血漿濃度。其它抗癲癇藥物對托吡酯片的影響苯妥英和卡馬西平可降低托吡酯的血漿濃度。在托吡酯治療時加用或停用苯妥英或卡馬西平時可能需要調整托吡酯的劑量。這應以臨床療效為依據來進行調整。丙戊酸的加用或停用不會產生臨床上明顯的托吡酯血漿濃度的改變，因此不需調整托吡酯劑量。這些相互作用的結果綜述見下表：加用抗癲癇藥物抗癲癇藥物血藥濃度托吡酯血藥濃度pid-topamaxtablets25mg50mg100mg-lm-20050125-app14/18苯妥英-**↓卡馬西平(cbz)-↓丙戊酸--拉莫三嗪--苯巴比妥-ns撲癇酮-ns-：對血漿藥物濃度無影響**：個別患者血漿藥物濃度增加↓：血漿藥物濃度下降ns：未進行研究與其它藥物的相互作用地高辛：一項單劑量臨床研究發現因同時服用托吡酯，地高辛血清藥-時曲線下面積下降12%。但此觀察結果有無臨床意義尚不明確。服用地高辛治療的患者加用或停用托吡酯時都應注意監測地高辛的血清濃度。口服避孕藥：在一項與口服避孕藥(1mg炔諾酮/35g炔雌醇復方制劑)的藥代動力學相互作用的研究中，只使用托吡酯一種抗癲癇藥，且其劑量在50-200mg/日時，沒有引起兩種避孕藥成分的血漿auc值發生統計學意義的顯著變化。在另外一項研究中發現，當托吡酯與丙戊酸合用，且托吡酯劑量為200，400及800mg/日時，炔雌醇的血漿auc值顯著降低，降低幅度分別為18%，21%及30%。在這兩項研究中(托吡酯劑量范圍為50-800mg/日)，托吡酯對炔諾酮的血漿auc值均不產生顯著影響。在200-800mg/日托吡酯劑量范圍內，炔雌醇血漿auc值的降低與托吡酯給藥劑量有相關性，但在50―200mg/日劑量范圍內此關系卻并不顯著。但以上這些變化的臨床意義并不顯著。托吡酯與口服避孕藥合用時，避孕藥的療效可能會降低，從而增加非月經性出血的可能。同時服用含雌激素成份避孕藥的患者，應隨時向醫生報告陰道流血的任何改變特征，即使未發生陰道非正常流血，仍然存在避孕藥效力降低的可能性。氫氯噻嗪：在一項對健康志愿者進行的藥物相互作用研究中，評價了單獨使用及合用氫氯噻嗪(每日25mg)與托吡酯(每日2次，每次96mg)的穩態藥代動力學特性。研究結果顯示，在使用托吡酯時加入氫氯噻嗪，會使托吡酯的cmax升高27%，auc增加29%。尚不知此變化的臨床意義。因此，在使用托吡酯時加入氫氯噻嗪，可能需要調整托吡酯的用藥劑量。與托吡酯合用對氫氯噻嗪穩態藥代動力學無顯著影響。臨床檢驗pid-topamaxtablets25mg50mg100mg-lm-20050125-app15/18結果顯示，單獨使用托吡酯或氫氯噻嗪后，血鉀濃度有所降低，其降低程度大于兩藥物合用造成的血鉀降低程度。中樞神經抑制劑：未進行過與乙醇或其它中樞神經抑制劑同服的臨床研究，但是建議不要與乙醇或其它中樞神經抑制劑同服。二甲雙胍：一項在健康志愿者體內進行的藥物相互作用研究顯示了單獨使用二甲雙胍和二甲雙胍與托吡酯合用時的兩種藥物血漿中的穩態藥代動力學。研究結果顯示，在與托吡酯合用時，二甲雙胍cmax和auc0-12h的平均值分別增加了18%和25%，而cl/f平均值下降了20%，但托吡酯并不影響二甲雙胍的tmax。托吡酯對二甲雙胍藥動學的影響在臨床上的意義尚不明確。與二甲雙胍合用時，托吡酯的口服血漿清除率有所降低，尚不知改變的程度。二甲雙胍對托吡酯藥動學的影響在臨床上的意義尚不明確。在接受二甲雙胍治療的患者，若增加或停止托吡酯的治療，應密切注意常規監測以有效地控制其糖尿病病情。匹格列酮：在一項對健康志愿者進行的藥物相互作用研究中，評價了單獨使用及合用匹格列酮與托吡酯的穩態藥代動力學特性。匹格列酮的auc降低15%，而cmax未受影響。此發現不具有統計學意義。可注意到，活性羥基代謝產物的cmax和auc分別下降13%和16%，活性酮基代謝產物的cmax和auc均下降60%。尚不知這些現象的臨床意義。當與匹格列酮合用時，應注意對患者糖尿病病情的適當控制。其它藥物：與其它易引起腎結石的藥物同時使用時，可能會增加腎結石的風險。因此，在使用托吡酯片時，應避免使用這類藥物，因為這些藥物可能產生一種增加腎結石形成風險的生理環境。其它藥物相互作用藥代動力學研究：在臨床研究中評價了托吡酯與其它藥物的潛在藥代動力學相互作用，研究結果匯總于下表。合用藥物合用藥物的濃度a托吡酯濃度a阿米替林-代謝產物去甲替林的cmax和auc升高29%ns雙氫麥角胺(口服和皮下給藥)氟哌啶醇還原代謝產物auc升高31%ns普萘洛爾4-羥基普萘洛爾cmax17%升升250mg(((日日(日(日(((cmax升高16%，auc升高17%(普萘洛爾劑量每2日(日((80mg)舒馬曲坦(口服和皮下給藥)-ns苯噻啶--pid-topamaxtablets25mg50mg100mg-lm-20050125-app16/18a%=與單獨用藥比較，cmax或auc平均變化量-=對原藥的cmax或auc無影響(變化量≤15%)ns=未進行研究實驗室檢驗：臨床試驗數據顯示，使用托吡酯時血清碳酸氫鹽水平會平均減少4mmol/l。

【藥物過量】體征和癥狀曾有藥物過量的報告，癥狀和體征包括驚厥，困倦，言語障礙，視力模糊，復視，精神損害，嗜睡，共濟失調，木僵，低血壓，腹痛，激越，眩暈和抑郁。多數病例的臨床后果并不嚴重，但有多種藥物(包括)過量后死亡的報告。過量可能導致嚴重的代謝性酸中毒。一名服用了96-110克托吡酯的患者因昏迷20-24小時被送入醫院，3-4天后完全恢復。治療急性中毒時，如剛剛攝入，應立即通過洗胃或催吐清除胃內尚未吸收的藥物。體外試驗顯示活性炭可以吸收，還可以采取適當的支持性治療。血液透析是清除體內托吡酯的一種有效方法。患者應大量補水。

【藥理毒理】藥理作用：生化研究得出與其抗癲癇作用有關的托吡酯的三個特性。由神經元持續去極化所反復激發的動作電位被托吡酯以時間依賴的模式阻斷，表明托吡酯可阻斷狀態依賴的鈉通道。托吡酯可提高γ-氨基丁酸（gaba）激活gabaa受體的頻率，從而加強gaba誘導氯離子內流的能力，表明托吡酯可增強抑制性神經遞質的作用。此作用不被苯二氮卓類拮抗劑氟馬西尼阻斷，托吡酯也不增加通道開放的持續時間，因此，托吡酯與苯巴比妥調節gabaa受體的方式不同。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯二氮卓類藥物明顯不同，其作用可能是調節苯二氮卓不敏感的gabaa受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸（kainate）激活興奮性氨基酸（谷氨酸）的kainate/ampa（α－氨基－3－羥基－5－甲基異噁唑－4－丙酸）亞型，但對n－甲基－d－天冬氨酸（nmda）的nmda受體亞型無明顯影響。托吡酯的上述作用在1μm至200μm范圍內與濃度相關，1μm至10μm為產生最小作用的濃度范圍。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要特性。對小鼠進行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時顯示協同抗驚厥作用，與苯妥英合用時顯示加合抗驚厥作用。在控制較好的臨床治療中，未觀察到托吡酯谷濃度與其臨床療效間的相關性。未觀察到托吡酯在人體產生耐受性。毒理在小鼠、大鼠、犬和家兔中對托吡酯進行的急性和慢性研究表明托吡酯可被很好耐受。僅在嚙齒類動物中觀察到胃上皮細胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細胞增生可恢復。僅在小鼠中觀察到膀胱的平滑肌瘤（口服劑量增至300mg/kg，服用21個月時），并且似乎只發生在這一種屬中。由于人體無類似情況發生，故認為無臨床相關性。在對大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化（口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個月）。在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關。盡管在劑量較低時（8mg/kg/日）即可觀察到托吡酯對大鼠母系和父系的毒性，但當劑量加至100mg/kg/日時仍未觀察到對雄性或雌性大鼠的生殖毒性。與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，并出現母鼠毒性。所有藥物組（20、100和500mg/kg/日）發生胎仔畸形的數目均增加，對于所發生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯著性差異或量效關系，表明可能有其它影響如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時即可觀察到與劑量相關的母鼠和胚胎/胎仔毒性（胎仔體重和/或骨骼骨化減少），在400mg/kg/日以上劑量時可觀察到致畸作用（肢體和足趾缺損）。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時即可觀察到與劑量相關的母體毒性，降至35mg/kg/日時可觀察到胚胎/胎仔毒性（致死率提高），在120mg/kg/日時可觀察到致畸作用（肋骨和椎骨畸形）。在大鼠和家兔中觀察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產生的作用相似，與人體的畸形無關。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時對仔鼠的影響表現為出生時體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過大鼠胎盤屏障。在一組體外、體內致突變試驗中未觀察到托吡酯的潛在基因毒性。

【藥代動力學】與其它抗癲癇藥物比較，托吡酯的藥代動力學特點為：更長的半衰期，線性藥代動力學，主要經腎清除，蛋白結合不顯著，不具有臨床相關活性代謝物。托吡酯不是藥物代謝酶的強誘導劑，食物不影響藥物吸收，不需要進行日常的血藥濃度監測。在臨床研究中發現，在托吡酯的血藥濃度與療效或不良反應之間無一致相關性。托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受試者口服托吡酯100mg可在2－3小時（tmax）后達到平均血漿峰值濃度（cmax），為1.5μg/ml。根據在尿中測定放射標記物的回收率得出口服100mg14c－托吡酯的平均吸收程度為81％。食物對托吡酯的生物利用度無臨床上顯著的影響。一般來說，有13－17％的托吡酯與血漿蛋白結合。托吡酯在紅細胞上的結合位點容量較低，血漿濃度在4(g/ml以上時即可使其飽和。分布容積與劑量成反比。單次給藥劑量在100－1200mg范圍內，其平均表觀分布容積為0.80-0.55l/kg。所觀察到的性別對分布容積的影響為女性的分布容積約為男性的50％。這與女性病人體脂含量百分比比男性高有關，無臨床意義。在健康志愿者中托吡酯不被廣泛地代謝（約等于20％）。在合用具有藥物代謝酶誘導作用的抗癲癇藥的患者中有近50％的托吡酯被代謝。從人體的血漿、尿和糞中分離、定性及鑒別得出6種經羥基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代謝產物。在給予14c－托吡酯后，每種代謝產物在放射標記的排泄物總量中含量不到3％。對保留了托吡酯大部分結構的其中2種代謝產物進行實驗發現它們幾乎無抗驚厥活性。在人體中原形托吡酯及其代謝產物主要經腎臟清除（至少為劑量的81％）。約有66％的14c－托吡酯在4天內以原形從尿中排泄。口服托吡酯50mg，每日兩次，和口服100mg，每日兩次，其平均腎臟清除率分別約為18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中顯示，腎小管對托吡酯具有重吸收作用。在與苯甲酸合用時，托吡酯的腎臟清除率顯著提高。總體來說，口服后，人體的血漿清除率約為20－30ml/分鐘。托吡酯血漿濃度的個體差異很小，因此可預測其藥代動力學。健康志愿者單次口服托吡酯100-400mg時，呈線性藥代動力學特性，血漿清除率保持恒定，藥－時曲線下面積隨劑量成比例增加。腎功能正常的患者可在4－8天達到穩態血漿濃度。健康受試者口服托吡酯100mg，每日兩次，其平均cmax為6.76μg/ml。口服托吡酯50mg和100mg，每日兩次后，其平均血漿清除半衰期約為21小時。根據國產托吡酯片劑在健康人體中的相對生物利用度研究報告，托吡酯片劑的平均血漿清除半衰期在中國健康志愿者中相對較長（隨機交叉口服單劑量100mg的國產和進口托吡酯片劑，t1/2分別為30.19(5.01h和31.07(4.67h）。口服托吡酯100－400mg，每日兩次，同時服用苯妥英或卡馬西平，則血漿濃度隨劑量增加而相應增高。對于腎功能不全的患者（clcr≤60ml/min），托吡酯的血漿清除率和腎臟清除率降低。在晚期腎病的患者中，托吡酯的血漿清除率降低。與腎功能正常的患者相比，腎功能不全的患者在給予托吡酯后的血漿穩態藥物濃度較高。血液透析可有效地清除血漿中的托吡酯。伴有中度至重度肝損傷的患者，其托吡酯的血漿清除率下降。在無潛在腎病的老年患者中，托吡酯的血漿清除率無變化。12歲以下兒童藥代動力學：兒童使用本品進行與其他藥物合用治療時和成人一樣，其藥代動力學呈線性，清除率和劑量無關且穩態血漿濃度的增加與劑量成比例。然而，兒童有較高的清除率及較短的排除半衰期。因此，同劑量（mg/kg）的托吡酯其血漿濃度兒童要低于成人。與成人一樣，誘導抗癲癇藥代謝的肝酶將降低本品的穩態血漿藥物濃度。

【貯 藏】避光密閉，干燥密閉。

【包 裝】白色聚乙烯瓶裝，60片/瓶。

【有 效 期】36 月

【批準文號】國藥準字h20020557

【生產企業】西安楊森制藥有限公司