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美國美國食品藥品監督管理局(FDA)警告函是向違反美國食品、藥品和化妝品法案的企業或個人發出的官方通知。FDA檢查官員對藥品生產企業的質量保證體系進行了現場檢查，并要求企業以表格483的形式說明檢查中存在的問題。如果得不到滿意的解釋，將會發出警告函，這意味著FDA將拒絕該企業的產品進入美國市場，并建議該企業產品生產的新藥的所有申請將不被批準。

【/h/】總結分析了year 2018財年(美國財年，即2017.10.1-2018.9.30)發布的藥品GMP警示函，并基于2013財年以來的警示函進行趨勢對比分析。

[/h/GMP警告信數量呈上升趨勢。

近年來，隨著FDA加大核查力度，與藥品GMP相關的警示函數量不斷增加，從2015財年的42封增加到2016財年的102封，再到2017財年的114封和2018財年的127封。(圖1)

圖1。

[/h/OTC制造企業成為關注的焦點。

從收到警示函的藥品分類來看，2018財年有53%的警示函發送給了非處方藥廠商，數量是2017財年的兩倍，從17家增加到39家。與此同時，收到警告信的國家/地區也從7個增加到10個。與收到警示函的OTC藥品生產企業大幅增加相關，收到警示函的藥品生產場所數量較上年增加一倍以上。(圖2)

圖2。

[/h/復合制藥仍然是焦點。

復合藥房通常被翻譯為藥房，這里指的是復合藥房/外包設施。

在美國，不需要醫院藥房和社會藥房批準藥品調配，也不需要委托外包站點調配藥品。但是，FDA保留分配場地進行檢查的權利，同時也會對不符合要求的場地發出警告信并采取監管措施。2012年底，美國發生了近代史上最嚴重的復合毒品污染藥害事件。在這起事件中，20個州的數百人服用了復合藥物，并導致真菌感染，最終導致60多人死亡。

【/h/】之后，2013年11月通過的《藥品質量安全法》在《聯邦食品藥品化妝品法》的基礎上增加了503B條款，并增加了外包設施的概念。外包場所是指無菌藥品制備的地理位置或地址；向美國食品和藥物管理局注冊為外包站點必須滿足第503B條的所有要求。

本規定實施后，復配藥房收到的警示函絕對數量和總百分比連續兩年下降。從圖1可以看出，經過重點整改后，近年來復方藥房的管理質量不斷提高。

[/h/海外檢查越來越嚴格。

2018年，FDA繼續將檢查活動的重點放在美國以外。與美國的公司相比，美國以外的公司收到的警告信是美國的三倍。在2018財年的73封警告信中，有48封與美國以外的進口有關，中國、印度和韓國占了48封警告信中的32封，中國排名第一，24封警告信中有21封涉及進口警報。其次是印度，14分之6。(圖3)

圖3。

5數據治理和數據完整性問題繼續得到改善。

美國以外的公司比例從2016財年的81%降至2018財年的60%。與美國公司數據完整性缺陷相關的警示函從2016財年的73%下降至2018財年的45%。57%的警告信引用了數據完整性缺陷(不包括發送到Compounding pharmacy的數據)，低于2016財年的79%。(圖4)

圖4。

[/h/驗證效率不斷提高。

檢查和發出警告信之間的時間間隔繼續縮短，但最顯著的時間縮短是在美國境外發出的警告信。寄給康寧藥房的警告信仍然需要最長的時間。但是，從檢驗到發出進口警報的時間間隔小于從檢驗到發出警告信的時間間隔的50%。

圖5。

[/h/總結。

FDA作為全球最嚴格的藥品組織的代表，其警示函具有權威的指導意義。根據FDA 2018財年發布的GMP警示函，數量的增加表明藥品相關監管形勢依然嚴峻。美國的復合藥房仍然受到執法部門的關注，但OTC藥物有望接管& ldquo巴吞& rdquo成為新的焦點，可能是未來的焦點。經過多年的治理，數據治理和數據完整性的問題不斷得到改善。作為監管機構，從檢查到出具警示函的時間間隔在縮短，這說明FDA的執法效率在提高。

值得注意的是，在美國以外的企業中，中國仍有警示函& ldquo保持領先地位。一方面，這與中國作為美國在世界上最重要的貿易伙伴之一的地位有關。但藥品安全仍需要國內制藥企業不斷提高質量管理效率，國內藥品監管部門的監管也需要不斷完善。

參考:FDA 2018財年藥品GMP警告函分析。