【藥品名稱】
通用名稱：帕利哌酮緩釋片
商品名稱：帕利哌酮緩釋片(芮達(dá))
英文名稱：paliperidone extended-release tablets
【主要成份】 活性成份：帕利哌酮。
【成 份】
分子式：c23h27fn4o3
分子量：426.49
【性 狀】 本品為白色薄膜衣片。
【適應(yīng)癥/功能主治】帕利哌酮緩釋片適用于精神分裂癥急性期的治療。
【規(guī)格型號】3mg*7s
【用法用量】推薦劑量本品推薦劑量為6 mg，1日1次，早上服用。起始劑量不需要進(jìn)行滴定。雖然沒有系統(tǒng)性地確立6 mg以上劑量是否具有其他益處，但一般的趨勢是，較高劑量具有較大的療效，但必須權(quán)衡，因為不良反應(yīng)隨劑量增加也會相應(yīng)增多。因此，某些患者可能從最高12 mg/天的較高劑量中獲益，而某些患者服用3 mg/天的較低劑量已經(jīng)足夠。僅在經(jīng)過臨床評價后方可將劑量增加到6 mg/天以上，而且間隔時間通常應(yīng)大于5天。當(dāng)提示需要增加劑量時，推薦采用每次3 mg/天的增量增加，推薦的最大劑量是12 mg/天。用藥說明可在進(jìn)食或不進(jìn)食的情況下服用本品。用于確立本品安全性和有效性的臨床試驗均在未考慮食物攝入影響的患者中進(jìn)行。本品必須在液體幫助下整片吞服，不應(yīng)咀嚼、掰開或壓碎片劑。該藥包含在一個不可吸收的包衣中，該包衣設(shè)計用于以一種可控制的速率釋放藥物。片劑包衣以及不可溶解的核心成分均會從體內(nèi)排出，患者如果偶爾觀察到糞便中出現(xiàn)某些藥片狀物，不必?fù)?dān)心。與利培酮聯(lián)合使用還沒有對本品和利培酮聯(lián)合使用進(jìn)行研究。由于帕利哌酮為利培酮的主要活性代謝物，因此應(yīng)考慮到，如果將利培酮與本品同時使用，可能會出現(xiàn)累積帕利哌酮暴露量。特殊人群劑量腎損害患者必須根據(jù)患者腎功能情況進(jìn)行個體化的劑量調(diào)整。對于輕度腎損害的患者來說(肌酐清除率 ：50 ml/min至<80 ml/min)，推薦的最大劑量是6 mg，一日一次。對于中重度腎損害患者而言(肌酐清除率 ：10 ml/min至<50 ml/min)，推薦的最大劑量是3 mg，一日一次。(參見[藥代動力學(xué)])肝損害患者輕中度肝損害患者(child-pugh分類為a和b)不推薦進(jìn)行劑量調(diào)整(參見[藥代動力學(xué)])。未在嚴(yán)重肝損害患者中對本品進(jìn)行研究。老年人由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能下降，有時可能需要根據(jù)其腎功能情況調(diào)整劑量。通常而言，腎功能正常的老年患者的推薦劑量與腎功能正常的成人相同。對于中重度腎損害患者而言(肌酐清除率 ：10 ml/min至<50 ml/min)，推薦的最大劑量是3 mg，一日一次(參見上文的腎損害患者)。
【不良反應(yīng)】以下不良反應(yīng)會在說明書的其他部分進(jìn)行更為詳細(xì)的討論（參見［注意事項］）：·會增高癡呆相關(guān)精神疾病老年患者的死亡率·腦血管不良反應(yīng)，包括中風(fēng)，癡呆相關(guān)性精神病老年患者·抗精神病藥惡性綜合征·qt間期延長·遲發(fā)性運動障礙·高血糖和糖尿病·高催乳素血癥·胃腸梗阻的可能性·體位性低血壓和暈厥·可能的認(rèn)知和運動功能障礙·癲癇·吞咽困難·自殺·陰莖異常勃起·血栓性血小板減少性紫癜（ttp）·體溫調(diào)節(jié)功能破壞·止吐作用·帕金森病或存在路易氏小體性癡呆患者的敏感性增高·影響代謝或血液動力學(xué)反應(yīng)的疾病或病癥臨床試驗中最常見的不良反應(yīng)（在任何劑量組中，接受本品治療受試者的報告率需達(dá)到5%或更高，至少是安慰劑組報告率的2倍）是靜坐不能和錐體外系障礙。與受試者退出臨床試驗相關(guān)的最常見不良反應(yīng)（導(dǎo)致本品治療組2%的受試者退出）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本品的安全性評價數(shù)據(jù)來自3項安慰劑對照、6周、雙盲臨床試驗中的1205例精神分裂癥的受試者，試驗中，850名受試者以固定劑量接受本品治療，劑量范圍在3mg-12mg之間，一日一次。以下所列信息來自這3項試驗的匯總數(shù)據(jù)。同時包括來自長期維持治療研究中的安慰劑對照期的其他安全信息，該類研究中，受試者接受本品的日劑量范圍在3mg-15mg（n=104）。研究治療暴露期間出現(xiàn)的不良事件以一般詢問的方式獲得，按照臨床檢查及術(shù)語的不同進(jìn)行記錄。之后，為提供有意義的不良事件發(fā)生個體比例估計，將事件按照meddra術(shù)語中的標(biāo)準(zhǔn)分類進(jìn)行分組。本部分中顯示了報告的不良反應(yīng)，其中不良反應(yīng)是根據(jù)可用的不良事件信息綜合評價，認(rèn)為與本品使用具有合理相關(guān)性的不良事件（不良藥物反應(yīng)）。在個體病例中，通常無法確切地確定事件與本品的因果關(guān)系。此外，由于臨床研究執(zhí)行的條件存在廣泛的變化，因此，某一藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率也不能與另一藥物臨床試驗中的發(fā)生率直接比較，可能無法反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。(詳見包裝內(nèi)部說明書)
【禁 忌】 已經(jīng)在接受利培酮和帕利哌酮治療的患者中觀察到了超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)和血管性水腫。其中本品（帕利哌酮）屬于利培酮的代謝產(chǎn)物，因此禁忌用于已知對帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分過敏的患者中。
【注意事項】1.會增高癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡率。2.抗精神病藥惡性綜合征。3.qt間期延長。4.遲發(fā)性運動障礙。5.高血糖和糖尿病。6.高催乳素血癥。7.胃腸道梗阻的可能性。8.體位性低血壓和昏厥。9.可能的認(rèn)知和運動功能障礙。10.癲癇。(詳見包裝內(nèi)部說明書)
【兒童用藥】本品在年齡＜18歲患者中的安全性和有效性尚不明確。
【老年患者用藥】在114位老年精神分裂癥受試者（年齡≥65歲，其中21位患者的年齡≥75歲）進(jìn)行的6周安慰劑對照研究中，對本品的安全性、耐受性和療效進(jìn)行了評價。研究中，受試者接受了劑量靈活的帕利哌酮（3mg-12mg，一日一次）。此外，少數(shù)≥65歲的受試者參加的6周安慰劑對照研究中，成年精神分裂癥受試者接受了固定劑量的帕利哌酮（3mg-15mg，一日一次）?？偟膩碚f，在所有參加本品臨床研究的受試者中（n=1796），包括接受了帕利哌酮或安慰劑的受試者，其中125人（7.0%）年齡≥65歲，22人（1.2%）年齡≥75歲。在這些受試者和年輕受試者間，從總體上未觀察到安全性或有效性存在差異，而且在老年和青年患者中，其他報告的臨床經(jīng)驗也未顯示確定的藥物反應(yīng)差異，但無法排除某些老年患者具有較高的藥物敏感性。已知該藥物主要通過腎臟排泄，因此，中重度腎損害患者會出現(xiàn)清除率下降（參見［藥代動力學(xué)］），該類患者應(yīng)減少藥物劑量。由于老年患者更易出現(xiàn)腎功能下降，因此在劑量選擇上應(yīng)加倍小心，有時可能需要監(jiān)測腎功能（參見［用法用量］）。(詳見包裝內(nèi)部說明書)
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠還未在妊娠婦女中對本品進(jìn)行充分及良好對照的研究。只在潛在的益處大于可能對胎兒的危險的情況下，方可在妊娠期間使用本品。已經(jīng)報告，在妊娠的最后3個月使用第一代抗精神病藥物，新生兒可能發(fā)生錐體外系癥狀，這些癥狀通常具有自限性。但還不清楚在接近妊娠結(jié)束時服用帕利哌酮是否會導(dǎo)致類似的新生兒體征和癥狀。分娩本品對人分娩的作用尚不明確。哺乳期母親帕利哌酮為9-羥利培酮，是利培酮的活性代謝產(chǎn)物。在動物研究中，利培酮和9-羥利培酮可經(jīng)乳汁分泌。利培酮和9-羥利培酮也可經(jīng)人乳汁分泌。因此，在將本品給予哺乳期女性時，應(yīng)小心用藥。用藥時，應(yīng)權(quán)衡母乳喂養(yǎng)的已知益處和嬰兒暴露于帕利哌酮的未知危險。(詳見包裝內(nèi)部說明書)
【藥物相互作用】本品對其他藥物的影響考慮到帕利哌酮主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（參見［不良反應(yīng)］），本品應(yīng)小心與其他中樞作用性藥物和酒精聯(lián)合使用。帕利哌酮會拮抗左旋多巴和其他多巴胺激動劑的作用。由于這些潛在的作用會誘導(dǎo)產(chǎn)生體位性低血壓，因此在本品與其他具有該作用的治療藥物一同使用時可能會出現(xiàn)累積效應(yīng)（參見［注意事項］）。帕利哌酮預(yù)期不會對通過細(xì)胞色素cyp450同功酶代謝藥物的藥代動力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的相互作用。在人肝微粒體進(jìn)行的體外研究顯示，帕利哌酮不會明顯抑制經(jīng)過細(xì)胞色素cyp450同功酶包括cyp1a2，cyp2a6，cyp2c8/9/10，cyp2d6，cyp2e1，cyp3a4和cyp3a5等亞型代謝藥物的代謝。因此帕利哌酮預(yù)期不會以具有臨床意義的方式抑制通過這些途徑代謝之藥物的清除。帕利哌酮預(yù)期也不會產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用。在治療濃度下，帕利哌酮不會抑制p-糖蛋白，故預(yù)期不會以具有臨床意義的方式抑制p-糖蛋白介導(dǎo)的其他藥物的轉(zhuǎn)運。其他藥物對本品的影響帕利哌酮不是cyp1a2，cyp2a6，cyp2c9和cyp2c19的底物，提示不可能與這些酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑產(chǎn)生相互作用。體外研究顯示，cyp 2d6和cyp 3a4參與帕利哌酮的代謝很少，體內(nèi)研究也未顯示在這些酶的作用下代謝水平會降低，在總機(jī)體清除中只占很少的一部分。帕利哌酮在cyp2d6的作用下只進(jìn)行有限的代謝（參見［藥代動力學(xué)］）。在于健康受試者進(jìn)行的相互作用研究中，在給予單劑3 mg帕利哌酮的同時給予20 mg/天的帕羅西?。◤?qiáng)效cyp2d6抑制劑），結(jié)果顯示，在cyp2d6強(qiáng)代謝者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90% cl ：4，30）。沒有對較高劑量的帕羅西汀進(jìn)行研究，臨床相關(guān)性還不清楚。(詳見包裝內(nèi)部說明書)
【藥物過量】人體經(jīng)驗：帕利哌酮藥物過量的經(jīng)驗比較有限，在上市前試驗中報告的少數(shù)藥物過量病例中，估計最高攝入量是405 mg。觀察到體征和癥狀包括錐體外系癥狀和步態(tài)不穩(wěn)。其他可能出現(xiàn)的體征和癥狀包括 ：帕利哌酮已知藥理學(xué)作用擴(kuò)大所致體征和癥狀，即困倦和鎮(zhèn)靜、心動過速和低血壓以及qt間期延長。帕利哌酮是利培酮主要的活性代謝產(chǎn)物。利培酮使用中報告的藥物過量經(jīng)驗請參見利培酮說明書的藥物過量部分。藥物過量控制：目前還無特異性的帕利哌酮解毒藥，因此，一旦出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹С种委?，并進(jìn)行密切的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)，直到患者康復(fù)。在評價治療需要及患者康復(fù)情況時，應(yīng)考慮藥物緩釋的特性，同時考慮是否涉及多種藥物使用。出現(xiàn)急性藥物過量時，應(yīng)建立并維持氣道通暢，確保有足夠的氧氣供應(yīng)和通氣。應(yīng)考慮洗胃（如果患者意識喪失，應(yīng)在插管后進(jìn)行）以及與緩瀉藥一同給予活性炭吸附劑。藥物過量可能會導(dǎo)致頭頸部遲鈍、癲癇或張力障礙，產(chǎn)生吸入危險，誘導(dǎo)嘔吐。應(yīng)立即開始給予心血管監(jiān)護(hù)，包括持續(xù)的心電圖監(jiān)測，防止可能出現(xiàn)的心律失常。如果給予了抗心律失常藥物治療，理論上，急性帕利哌酮藥物過量的患者服用吡二丙胺、普魯卡因胺和奎尼丁會出現(xiàn)累積性qt間期延長的危險。類似的，溴芐胺的α受體阻斷特性也可能會使帕利哌酮出現(xiàn)累積效應(yīng)，導(dǎo)致有問題的低血壓。應(yīng)通過適當(dāng)?shù)拇胧┲委煹脱獕杭把h(huán)衰竭，如靜脈輸液和/或擬交感神經(jīng)藥（不應(yīng)使用腎上腺素和多巴胺，否則該類藥物的β受體激動作用可能加重帕利哌酮所誘導(dǎo)α阻斷作用產(chǎn)生的低血壓）。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的錐體外系癥狀，應(yīng)給予抗膽堿藥。(詳見包裝內(nèi)部說明書)
【藥理毒理】帕利哌酮是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。與其他抗精神分裂癥藥物一樣，帕利哌酮的作用機(jī)制尚不清楚，但目前認(rèn)為是通過對中樞多巴胺2(d2)受體和5-羥色胺2(5ht2a)受體拮抗的聯(lián)合作用介導(dǎo)的。帕利哌酮也是α1和α2腎上腺素能受體以及h1組胺受體的拮抗劑，這可能是該藥物某些其他作用的原因。帕利哌酮與膽堿能毒蕈堿受體或β1-和β2-腎上腺素受體無親和力。在體外，(+)-和(-)-帕利哌酮對映體的藥理學(xué)作用是相似的。(詳見包裝內(nèi)部說明書)
【藥代動力學(xué)】單劑量服用本品后，血漿中帕利哌酮濃度穩(wěn)定升高，大約在服藥后24小時到達(dá)峰濃度（cmax）。在推薦的臨床劑量范圍內(nèi)(3-12 mg)，給藥后的帕利哌酮藥物代謝動力學(xué)與劑量成比例。帕利哌酮的終末半衰期大約是23小時。(詳見包裝內(nèi)部說明書)
【貯 藏】遮光，密閉保存。
【包 裝】3mg*7s/盒。
【有 效 期】24 月
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字j20140068
【生產(chǎn)企業(yè)】janssen-cilag international nv(西安楊森制藥公司)
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