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本品適用于擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的成年患者。 慢性肝病患者不得通過服用本品來恢復(fù)正常的血小板計(jì)數(shù)。
[詳情]本品為口服給藥，應(yīng)與食物同服，每天一次、連續(xù)口服 5 天。
[詳情]處方藥 合規(guī)不展示包裝
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【蘇可欣藥品名稱】
通用名稱: 馬來酸阿伐曲泊帕片
商品名稱: 蘇可欣/DOPTELET
英文名稱：Avatrombopag Maleate tablet
漢語拼音：Malaisuan Afaqubopa Pian
【蘇可欣成份】 本品主要成分為馬來酸阿伐曲泊帕
化學(xué)名稱：1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸馬來酸鹽。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C29H34Cl2N6O3S2?C4H4O4
分子量：765.73
【蘇可欣性狀】 本品為淡黃色圓形雙面凸起的薄膜衣片，一面凹刻“AVA”字樣，另一面刻“20”字樣，除去包衣后顯白色或類白色。
【蘇可欣適應(yīng)癥】 本品適用于擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的成年患者。 慢性肝病患者不得通過服用本品來恢復(fù)正常的血小板計(jì)數(shù)。
【蘇可欣用法用量】 本品為口服給藥，應(yīng)與食物同服，每天一次、連續(xù)口服 5 天。
若出現(xiàn)漏服，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)時(shí)馬上服藥，并在次日按原計(jì)劃時(shí)間服用下一劑。不得通過增加單次的劑量以彌補(bǔ)漏服的劑量。
在擇期行有創(chuàng)性檢查或手術(shù)前 10 至 13 天開始服用本品。根據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)選擇推薦劑量（參見表 1）。在慢性肝病患者的臨床試驗(yàn)中僅對本品每天一次、持續(xù) 5 天的給藥方案進(jìn)行了研究（見[臨床試驗(yàn)]）。患者應(yīng)完成全部 5 天治療，并在末次給藥后的 5 至 8 天內(nèi)接受手術(shù)。
表 1: 推薦劑量和持續(xù)時(shí)間:
監(jiān)測
在本品治療前和診斷性檢查/手術(shù)當(dāng)天測定血小板計(jì)數(shù)，確保血小板升高至目標(biāo)水平。
【蘇可欣禁忌】 無
【蘇可欣注意事項(xiàng)】 血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥
阿伐曲泊帕是一種血小板生成素（TPO）受體激動劑, TPO 受體激動劑與慢性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并發(fā)癥有關(guān)。在接受 TPO 受體激動劑治療的慢性肝病患者中已有門靜脈血栓形成的報(bào)道。在本品開展的 ADAPT-1 和 ADAPT-2 兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中, 共有一名接受阿伐曲泊帕治療的合并血小板減少癥的慢性肝病患者(n = 1/430)在治療期間發(fā)生門靜脈血栓形成事件。合并已知血栓栓塞危險(xiǎn)因素的患者, 包括遺傳性血栓前期狀態(tài)（凝血因子 V Leiden 突變，凝血酶原基因 20210A 突變，抗凝血酶缺乏，蛋白 C 缺乏或蛋白 S 缺乏），在接受阿伐曲泊帕治療時(shí)會增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
慢性肝病患者不得通過服用阿伐曲泊帕恢復(fù)正常的血小板計(jì)數(shù)。應(yīng)參照[用法用量]使用本品。治療期間應(yīng)注意觀察患者是否有血栓栓塞的癥狀和體征，一旦發(fā)生應(yīng)及時(shí)治療。
【蘇可欣孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
目前妊娠期婦女用藥的數(shù)據(jù)不足。根據(jù)動物生殖研究的結(jié)果，孕婦使用本品可能會對胎兒造成傷害（見[藥理毒理]）。如妊娠期婦女經(jīng)醫(yī)生評估獲益風(fēng)險(xiǎn)后，仍需使用本品治療，則應(yīng)充分告知本品對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期婦女
尚未獲得關(guān)于人乳汁中有無阿伐曲泊帕分泌，以及對母乳喂養(yǎng)的嬰兒是否有影響的信息。根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)推測，本品極有可能會出現(xiàn)在人乳汁中，并有可能會導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以在本品治療期間和最后一劑用藥后至少 2 周內(nèi)不推薦母乳喂養(yǎng)。
為最大限度地減少暴露，哺乳期婦女應(yīng)在治療期間和本品最后一劑后的兩周內(nèi)中斷母乳喂養(yǎng)、吸出乳汁并丟棄。
【蘇可欣臨床試驗(yàn)】
在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究[ADAPT-1 研究(NCT01972529) 和 ADAPT-2 研究(NCT01976104)]中，評估了本品在接受擇期診斷性檢查或手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥患者中的療效。根據(jù)患者基線血小板計(jì)數(shù)將其分為低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列（＜40 x109 L）或高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列（ ≥ 40 至 ＜ 50 x109 L）；并以 2:1 的比例隨機(jī)分配至阿伐曲泊帕組或安慰劑組；根據(jù)患者是否合并肝細(xì)胞癌（HCC）和診斷性檢查或手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)（低、中或高）進(jìn)行分層。未納入接受神經(jīng)外科手術(shù)、開胸手術(shù)、剖腹手術(shù)或器官切除術(shù)的患者。
低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中的患者口服本品 60 mg/次或安慰劑，每日 1 次，連續(xù)口服 5 天，高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中的患者口服本品 40 mg/次或安慰劑，每日 1 次，連續(xù)口服 5 天；在末次治療后的 5 至 8 天內(nèi)接受診斷性檢查或手術(shù)。所有受試者中 66％ 為男性，35％ 為女性；中位年齡 58 歲；61％ 為白人，34％ 為亞洲人，3％ 為黑人；低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列和高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列的患者特征相似。
在 ADAPT-1 研究中（n = 231），149 名患者接受本品治療，82 名患者接受安慰劑治療。低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計(jì)數(shù)分別為 31.1 x109/L 和 30.7 x109/L。高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計(jì)數(shù)分別為 44.3 x109/L 和 44.9 x109/L。
在 ADAPT-2 研究中（n = 204），128 名患者接受本品治療，76 名患者接受安慰劑治療。低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計(jì)數(shù)分別為 32.7 x109/L 和 32.5 x109/L。高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑治療患者的平均基線血小板計(jì)數(shù)分別為 44.3 x109/L 和 44.5 x109/L。
不同基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列的患者均接受了包括低、中和高出血風(fēng)險(xiǎn)在內(nèi)的不同類型的診斷性檢查或手術(shù)；所有患者中有 60.8％（248/430）、17.2％（70/430）和 22.1％（90/430）分別接受了低、中或高出血風(fēng)險(xiǎn)的診斷性檢查或手術(shù)。阿伐曲泊帕組和安慰劑治療組中接受低、中、高出血風(fēng)險(xiǎn)診斷性檢查或手術(shù)的患者比例相似。
主要療效終點(diǎn)是應(yīng)答患者比例，定義為隨機(jī)分組后至診斷性檢查或手術(shù)后 7 天內(nèi)不需接受血小板輸注且不因出血而接受任何急救治療的患者比例。次要療效終點(diǎn)包括診斷性檢查或手術(shù)當(dāng)天血小板計(jì)數(shù) > 50 x109/L 的患者比例以及血小板計(jì)數(shù)從基線到手術(shù)日的變化。
用于止血的急救治療包括：全血輸注、紅細(xì)胞（RBC）輸注、血小板輸注、新鮮冰凍血漿（FFP）或冷沉淀輸注、維生素 K、去氨加壓素、重組活化因子 VII、氨基己酸、氨甲環(huán)酸、止血手術(shù)或介入治療。在兩個(gè)基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組中的應(yīng)答患者比例高于安慰劑組，且具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（見表 4）。
表 4：各基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列的阿伐曲泊帕組和對照組中，不需接受血小板輸注且不因出血而接受任何急救治療的受試者比例（ADAPT-1 研究和 ADAPT-2 研究）
此外，兩項(xiàng)研究均表明，在兩個(gè)隊(duì)列中，阿伐曲泊帕組在診斷性檢查或手術(shù)當(dāng)天達(dá)到目標(biāo)血小板計(jì)數(shù)（ ≥ 50x109/ L）的患者比例均高于安慰劑組：低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列在 ADAPT-1 研究中分別為 69％ 和 4％（P <0.0001）；在 ADAPT-2 中分別為 67％ 和 7％（P <0.0001）；高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列在 ADAPT-1 研究中分別為 88％ 和 21％（P <0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分別為 93％ 和 39％（P <0.0001）。 、
兩個(gè)隊(duì)列中阿伐曲泊帕組血小板計(jì)數(shù)從基線至診斷性檢查或手術(shù)當(dāng)天的平均變化幅度均高于安慰劑組：低基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列在 ADAPT-1 中變化幅度分別為 32 x109/L 和 0.8 x109/L（P <0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分別為 31.3 x109/L 和 3.0 x109/L（P <0.0001）；高基線血小板計(jì)數(shù)隊(duì)列在 ADAPT-1 中變化幅度分別為 37.1 x109/L 和 1.0 x109/L（P <0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分別為 44.9 x109/L 和 5.9 x109/L（P <0.0001）。 阿伐曲泊帕組從給藥后第 4 天開始，觀察到血小板計(jì)數(shù)增加，在第 10-13 天達(dá)到峰值，診斷性檢查或手術(shù)后第 7 天降低，然后在第 35 天恢復(fù)至接近基線值。
【蘇可欣毒理研究】
遺傳毒性
阿伐曲泊帕 Ames 試/驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和大鼠`體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性和雌性大鼠體內(nèi)的暴露量（以 AUC 計(jì)）分別為人推薦劑量（60 mg/天）下暴露量的 22 和 114 倍時(shí)，阿伐曲泊帕對生育力和早期胚胎發(fā)育未見影響。
在胚胎-胎仔^發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予阿伐曲泊帕 100、300、1000 mg/kg/天，在具有母體毒性的高劑量（以 AUC 計(jì)，相當(dāng)于人體暴露量的 190 倍）下可見胎仔體重輕微下降。妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予阿伐曲泊帕 100、300、600 mg/kg/天，所有劑量組均可見自發(fā)流產(chǎn)，300 和 600 mg/kg/天劑量組可見母體體重下降和攝食量減少，該試驗(yàn)低劑量 100 mg/kg/天下的暴露量為人推薦劑量（60 mg/天）下 AUC 的 10 倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔無影響劑量分別為 100 mg/kg/天（以 AUC 計(jì)，相當(dāng)于人體暴露量的 53 倍）和 600 mg/kg/天（以 AUC 計(jì)，相當(dāng)于人體暴露量的 35 倍）。
在圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期和哺乳期每日給予阿伐曲泊帕 5~600 mg/kg，100、300、600 mg/kg/天劑量下產(chǎn)生母體毒性，導(dǎo)致總窩丟失，幼仔體重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第 14~21 天內(nèi)死亡。在 50 mg/kg/天（以 AUC 計(jì)，該劑量下母體暴露量相當(dāng)于人推薦劑量 60 mg/天暴露量的 43 倍，胎仔暴露量約相當(dāng)于 3 倍）劑量下未見明顯母體毒性，但出生后第 4 天~21 天的幼仔死亡率升高，且死亡持續(xù)于出生后第 25 天（以 AUC 計(jì)，），此劑量下還可見胎仔體重增重下降和性成熟延遲，對子代的行為或生殖功能無影響。在哺乳期大鼠中，阿伐曲泊帕可進(jìn)入乳汁。
致癌性
在兩年致癌性試驗(yàn)中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予阿伐曲泊帕 20、60、160 mg/kg 和 20、50、160 mg/kg。雌性大鼠在 160 mg/kg/天劑量下可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（腸嗜鉻細(xì)胞樣細(xì)胞）胃腫瘤（類癌）發(fā)生率升高，該劑量下的暴露量（以 AUC 計(jì)）相當(dāng)于人推薦劑量 60 mg/天暴露量的 117 倍。胃類癌可能與毒性試驗(yàn)中所觀察到的長期高胃泌素血癥有關(guān)。通常認(rèn)為嚙齒類動物中高胃泌素血癥相關(guān)的胃類癌在人類中低風(fēng)險(xiǎn)或與人類相關(guān)性低。
幼齡動物毒性
在幼齡大鼠 10 周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，幼齡大鼠經(jīng)口給予阿伐曲泊帕 20~300 mg/kg/天，未見藥物相關(guān)的死亡或異常臨床癥狀；100、300 mg/kg/天劑量下胃出現(xiàn)劑量依賴性的腺上皮變性、再生性增生和萎縮，100 mg/kg/天劑量下雄性大鼠的暴露量（以 AUC 計(jì)）相當(dāng)于人推-薦劑量 60 mg/天暴露量的 14 倍；雌性大鼠在 300 mg/kg/天劑量下可見腎臟局灶性礦化的背景性病變發(fā)生率增加，該劑量下雌性動物的暴露量（以 AUC 計(jì)）相當(dāng)于人推薦劑量 60 mg/天暴露量的 50 倍。
【蘇可欣藥理作用】 阿伐曲泊帕是一種可/口服的小分子促血小板生成素（TPO）受體激動劑，可`刺激骨髓祖細(xì)胞中巨核細(xì)胞的增殖和分化，從而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不與 TPO 競爭結(jié)合 TPO 受體，在血小板生成上與 TPO 具有累加效應(yīng)。
阿伐曲泊帕能使成人血小板計(jì)數(shù)出現(xiàn)劑量和暴露依賴性升高。在 5 天的治療療程中，治^療開始后 3 至 5 天內(nèi)觀察到血小板計(jì)數(shù)增加，在 10 至 13 天后觀察到峰值，隨后，血小板計(jì)數(shù)逐漸減少，在 35 天后恢復(fù)至接近基線值。
【蘇可欣藥代動力學(xué)】 在 10 mg（最低獲批劑量的 0.25 倍）至 80 mg（最/高獲批劑量的 1.3 倍）之間單次給予阿伐曲泊帕`后，呈現(xiàn)出與劑量成比例變化的藥代動力學(xué)特征。健康受試者口服 40 mg 本品后，峰濃度（Cmax）的幾何平均值（％CV）為 166 (84％) ng/mL，AUC0-inf 為 4198 (83％) ng.hr/mL。在健康受試者和慢性肝病患者中，阿伐曲泊帕的藥代動力學(xué)特征相似。 吸收 口服的中位達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為 5 至 6 小時(shí)。 食物影響 低^脂膳食或高脂膳食不影響阿伐曲泊帕的 AUC0-inf 和 Cmax。 與食物同服時(shí)，阿伐曲泊帕暴露量的變異度降低了 40％-60％。本品與低脂或高脂膳食同服時(shí)，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，Tmax 延遲了 0 至 2 小時(shí)（中位 Tmax 范圍為 5 至 8 小時(shí)）。
分布
阿伐曲泊帕的平均分布容積（％CV）為 180 L（25％）。阿伐曲泊帕與人血漿蛋白的結(jié)合度高于 96％。
消除
阿伐曲泊帕的平均血漿消除半衰期（％CV）約為 19 小時(shí)（19％）。阿伐曲泊帕清除率的平均值（％CV）估計(jì)為 6.9 L/hr (29％)。
代謝
阿伐曲泊帕主要通過細(xì)胞色素 P450（CYP）2C9 和 CYP3A4 代謝。
排泄
本品 88％ 經(jīng)糞便排泄，其中原型排泄占比 34％。僅 6％ 經(jīng)尿液排泄。
特殊人群
年齡（18-86 歲）、體重（39-175 kg）、性別、種族[白人、非洲裔美國人和東亞人（即日本人、中國人和韓國人）]、任何級別的肝功能損害[Child-Turcotte-Pugh，CTP A、B 和 C 級，或終末期肝病模型（MELD）評分 4-23]和輕度至中度腎功能損害（CLcr ≥ 30 mL/min）對阿伐曲泊帕的藥代動力學(xué)均無有臨床意義的影響。 年齡（<18 歲）、重度腎功能損害（CLcr < 30 mL/min，Cockcroft-Gault），以及血液透析，對阿伐曲泊帕藥代動力學(xué)的影響尚不清楚。
【蘇可欣貯藏】 25°C以下保存。
【蘇可欣包裝】 雙鋁泡罩包裝，10片/盒，15片/盒
【蘇可欣有效期】 60個(gè)月
【蘇可欣執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20190262
【蘇可欣批準(zhǔn)文號】 注冊證號H20200005
【蘇可欣生產(chǎn)企業(yè)】 Kawashima Plant, Eisai Co.,Ltd.
| 藥品名稱 | 馬來酸阿伐曲泊帕片(蘇可欣) |
|---|---|
| 通用名稱 | 馬來酸阿伐曲泊帕片 |
| 商品名/品牌 | 馬來酸阿伐曲泊帕片/蘇可欣 |
| 主要成份 | 本品主要成分為馬來酸阿伐曲泊帕 化學(xué)名稱：1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸馬來酸鹽。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C29H34Cl2N6O3S2?C4H4O4 分子量：765.73 |
| 功效與作用 | 本品適用于擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的成年患者。 慢性肝病患者不得通過服用本品來恢復(fù)正常的血小板計(jì)數(shù)。 |
| 用法用量 | 本品為口服給藥，應(yīng)與食物同服，每天一次、連續(xù)口服 5 天。 |
| 貯藏 | 25°C以下保存。 |
| 包裝 | 雙鋁泡罩包裝，10片/盒，15片/盒 |
| 有效期 | 60個(gè)月 |
| 批準(zhǔn)文號 | 注冊證號H20200005 |
| 生產(chǎn)企業(yè) | 日本Kawashima Plant, Eisai Co.,Ltd. |
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