【藥品名稱】
通用名稱：草酸艾司西酞普蘭片(啟程)
商品名稱：草酸艾司西酞普蘭片(啟程)
英文名稱：escitalopram oxalate tablets
【主要成份】 草酸艾司西酞普蘭。其化學名稱為：s(+)-1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈草酸鹽。
【成 份】
分子式：c20h21fn2o·c2h2o4
分子量：414．43
【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去薄衣后顯白色。
【適應癥/功能主治】 治療抑郁障礙，治療伴有或不伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙。
【規(guī)格型號】10mg*7片*2板/盒
【用法用量】 用法：口服，可以與食物同服。用量：抑郁障礙，每日1次。常用劑量為每日10 mg，根據(jù)患者的個體反應，每日最大劑量可以增加至20 mg。通常2-4周即可獲得抗抑郁療效。癥狀緩解后，應持續(xù)治療至少6個月以鞏固療效。伴有或不伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙，每日1次。建議起始劑量為每日5 mg，持續(xù)1周后增加至每日10 mg，根據(jù)患者的個體反應，劑量還可以繼續(xù)增加，至最大劑量每日20 mg。治療約3個月可取得最佳療效。療程一般持續(xù)數(shù)月。老年患者（>65歲），推薦以上述常規(guī)起始劑量的半量開始治療，最大劑量也應相應降低。本品不適用于兒童和18歲以下的青少年。腎功能降低者，輕中度腎功能降低者不需要調(diào)整劑量，嚴重腎功能降低（clcr[30 ml/分鐘）的患者慎用。肝臟功能降低者，建議起始劑量每日5 mg，持續(xù)治療2周。根據(jù)患者的個體反應，劑量可以增加至每日10 mg。建議對肝功能嚴重降低的患者需注意并進行特別謹慎的劑量增加。細胞色素p450 2c(cyp2c19)慢代謝者對于已知是cyp 2c19慢代謝的患者，建議起始劑量每日5 mg，持續(xù)治療2周。根據(jù)患者的個體反應，可將劑量增加至每日10 mg。
【不良反應】 1.在本品治療或中斷治療的早期已報告有自殺意識和自殺行為的事件。2.此類事件報告于ssri類藥物治療中。上市后報道的qt-間期延長的案例，主要存在于已有心臟病的患者中，原因尚不清楚。在一項健康受試者的雙盲安慰劑對照研究中，使用本品10mg/天組患者的心電圖的qtc（fridericia校正）間期較基線時改變了4.3毫秒，30mg/天組改變了10.7毫秒。停止使用ssris/snris（特別是突然停止）常常會出現(xiàn)停藥癥狀。頭暈，感覺障礙（包括感覺異常和電休克感覺），睡眠障礙（包括失眠和緊張的夢），激越和焦慮，惡心和/或嘔吐，震顫，意識模糊，出汗，頭痛，腹瀉，心悸，情緒不穩(wěn)，易怒，和視覺障礙為最常報道的反應。一般這些事件為輕度或中度且為自限性，但是在一些患者中可能會嚴重或時間延長。因此建議不再需要本品治療時，應逐漸減少劑量到停藥。
【禁 忌】 1. 對本品活性成份或任一輔料過敏者禁止使用。2. 禁止與非選擇性、不可逆性單胺氧化酶抑制劑（maoi）合用。3. 禁止與利奈唑胺合并用藥。4. 禁止與匹莫齊特合并用藥。5. 在已知患有qt間期延長或先天性qt綜合征的患者中，禁止使用本品。
【注意事項】 抗抑郁劑不適用于兒童和18歲以下的青少年。在兒童和18歲以下的青少年的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)本品治療組發(fā)生與自殺相關的行為（自殺企圖和自殺觀念）和敵意（攻擊性，對抗行為和易怒）的頻率高于安慰劑組。即使是為了臨床試驗臨床需要，仍需密切監(jiān)測患者的自殺征兆。下列的特殊警告和慎用適用于各類ssri類藥物：1.矛盾性焦慮。建議降低起始劑量可以減少藥物的這種致焦慮效應。2.癲癇發(fā)作。3.ssri類藥物應慎用于有躁狂或輕躁狂發(fā)作史的患者。4.糖尿病。使用ssri類藥物治療可能會影響對血糖的調(diào)節(jié)。5.自殺、自殺觀念或病情惡化。6.靜坐不能/精神運動不安。7.低鈉血癥。罕有使用ssri類藥物出現(xiàn)低鈉血癥（可能是由于抗利尿激素的異常分泌引起的）的報告，通常在停止藥物治療后癥狀緩解。8.出血。有使用ssri類藥物發(fā)生皮下出血的報告，如瘀斑和紫癜。9.電抽搐治療（ect）。目前關于合用ssri類藥物和電抽搐治療只有有限的臨床經(jīng)驗，因此，建議慎重。 10.可逆性、選擇性mao-a抑制劑。11.建議本品與5-羥色胺能藥物（如舒馬曲坦或其它曲坦類藥物、曲馬多和色氨酸）合用時應謹慎。12.合并使用ssri類藥物和含有圣約翰草（金絲桃素）的中草藥可能會增加不良反應的發(fā)生。13.停藥癥狀。14.對駕車及操作機器能力的影響。
【兒童用藥】抗抑郁劑不適用于兒童和18歲以下的青少年。在兒童和18歲以下的青少年的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)本品組發(fā)生與自殺相關的行為（自殺企圖和自殺觀念）和敵意（攻擊性，對抗行為和易怒）的頻率高于安慰劑組。即使是為了臨床試驗，仍需密切監(jiān)測患者的自殺表現(xiàn)。
【老年患者用藥】推薦以上述常規(guī)起始劑量的半量開始治療，最大劑量也應相應降低。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1.孕婦關于孕婦使用本品的臨床數(shù)據(jù)有限。在大鼠的生殖毒理研究中觀察到其致畸作用，但未發(fā)現(xiàn)致畸發(fā)生率增加。本品用于孕婦的臨床資料有限。2.本品不應用于孕婦，如有臨床需要，只有在慎重考慮其風險/利益后方可使用。如有孕婦使用本品，應持續(xù)監(jiān)測胎兒直到妊娠晚期，特別是在妊娠末3個月。在懷孕期間應避免突然停藥。孕婦一直使用ssri類藥物直到新生兒出生，報告的新生兒會出現(xiàn)以下效應：呼吸窘迫，紫紺，呼吸暫停，癲癇發(fā)作，體溫不穩(wěn)，嘔吐，低血糖，易激惹，震顫，張力亢進，肌肉張力增加，神經(jīng)過敏，昏睡，持續(xù)哭鬧，嗜睡，吮吸或入睡困難。可能是5-羥色胺能作用或停藥綜合征。孕婦使用ssri類藥物時不應突然停藥。大多數(shù)情況并發(fā)癥會在分娩后立即或很快（[24小時）出現(xiàn)。3.流行病學數(shù)據(jù)表明在孕婦中使用ssri類藥物，特別是妊娠晚期，可能增加新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的風險(pphn)。在1000個使用ssri的孕婦中觀察到約5例。在一群人群中，每1000個孕婦中有1至2例發(fā)生pphn。哺乳期婦女艾司西酞普蘭可在乳汁中分泌，哺乳婦女不應接受本品治療或在用藥期間停止哺乳。
【藥物相互作用】 1.藥效學相互作用禁忌合用：非選擇性m、不可逆aois有接受ssri類藥物治療的患者合并使用非選擇性單胺氧化酶抑制劑（maoi）和近期停服ssri類藥物治療而開始maoi治療的患者發(fā)生了嚴重不良反應的報告，有些患者出現(xiàn)了5-羥色胺綜合征。本品禁忌與非選擇性maois合用。可以在停止不可逆性maoi治療至少14天后和可逆性maoi（如 ：嗎氯貝胺）至少1天后，開始本品治療。2.停止本品治療后至少間隔7天，可以開始非選擇性的，maoi治療。匹莫齊特使用本品40 mg每天治療的患者同時服用單劑量2 mg的匹莫齊特可導致匹莫齊特auc和最大血藥濃度的升高，即使在整個研究中并不一致。匹莫齊特和西酞普蘭聯(lián)合服用會導致qtc間期延長大約10毫秒。由于匹莫齊特較低劑量即可發(fā)生相互作用，所以禁止艾司西酞普蘭和匹莫齊特聯(lián)用。需要謹慎注意的合并治療：可逆性、選擇性mao-a抑制劑（嗎氯貝胺）。由于5-羥色胺綜合征的危險，不推薦本品與mao-a抑制劑合用。如確實需要合并治療，應以最小推薦起始劑量開始，且要加強臨床監(jiān)測。可以在停止可逆性maoi治療至少1天后，開始本品治療。3.司來吉蘭與司來吉蘭（一種不可逆的mao-b抑制劑）合并使用需謹慎，因為可能出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的危險。5-羥色胺能藥物與5-羥色胺能藥物合用（如曲馬多、舒馬曲坦和其它曲坦類藥物）可能會導致5-羥色胺綜合征。降低癲癇發(fā)作閾值的藥物ssri類藥物可以降低癲癇發(fā)作閾值，建議與能降低癲癇發(fā)作閾值的其它藥物合用時應謹慎。如抗抑郁劑（三環(huán)類，ssris），精神安定劑（吩噻嗪類，硫雜蒽類，丁酰苯類），甲氟喹，丁胺苯丙胺和曲馬多。鋰鹽，色氨酸有合用ssri類藥物和鋰鹽或色氨酸產(chǎn)生協(xié)同效應的報告，因此應謹慎合用ssri類藥物和這些藥物。圣約翰草合用ssri類藥物和含有圣約翰草（金絲桃素）的中草藥，可能增加不良反應的發(fā)生。出血本品與口服抗凝劑合用時，可能會改變此類藥物的抗凝效應。接受口服抗凝劑治療的患者應特別注意在開始或停止本品治療時監(jiān)測抗凝效應。4.酒精本品與酒精之間沒有藥代動力學和藥效學方面的相互作用。但與其它精神活性藥物一樣，不建議與酒精合用。藥代動力學相互作用影響本品的藥代動力學的其它藥物本品在體內(nèi)代謝主要由cyp 2c19介導，cyp 3a4和cyp 2d6也參與其代謝，但影響較小。本品的主要代謝產(chǎn)物去甲基草酸艾司西酞普蘭也可能部分由cyp 2d6催化。合并使用奧美拉唑（cyp 2c19酶抑制劑）會導致本品的血漿濃度中度升高（大約50％）。艾司西酞普蘭與西咪替丁（多種酶的中等強度抑制劑）合用可以中度增加艾司西酞普蘭的血漿濃度（大約70％）。因此當本品達到治療劑量的上限時，應謹慎合用cyp 2c19酶抑制劑（如 ：奧美拉唑，氟西汀，氟伏沙明，蘭索拉唑，噻氯匹定）和西咪替丁。5.依據(jù)臨床判斷降低本品的劑量可能是必要的。本品對其它藥物藥代動力學的影響本品為cyp 2d6的抑制劑，與下列藥物合用時應謹慎，包括主要經(jīng)cyp 2d6代謝的藥物、治療指數(shù)較窄的藥物，如 ：氟卡尼、普羅帕酮和美托洛爾（當治療心力衰竭時）、或者一些主要經(jīng)cyp 2d6代謝的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物（抗抑郁藥物去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪和去甲替林等，或抗精神病藥物利培酮、甲硫噠嗪和氟哌啶醇 ）。合用時應調(diào)整劑量。與去甲丙咪嗪或美托洛爾合用可能導致這兩種藥物（均為cyp 2d6底物）血漿濃度升高2倍以上。體外研究顯示，本品還可能引起cyp 2c19的輕度抑制，建議與經(jīng)cyp 2c19代謝的藥物合用時應小心。
【藥物過量】毒性關于本品過量的臨床資料非常有限，但已有過量服用本品600 mg未觀察到任何嚴重不良反應的報告。已報道的病例中大多數(shù)為輕度或無癥狀。由于本片過量而致死的病例在單獨使用中罕有報道，大多數(shù)的病例都伴有合并其他用藥過量。本品單用劑量在400-800 mg未發(fā)現(xiàn)任何嚴重的癥狀。癥狀報道的艾司西酞普蘭藥物過量所見的癥狀主要與以下系統(tǒng)有關 ：中去神經(jīng)系統(tǒng)（從眩暈，震顫和激越到罕有報道的5-羥色胺綜合征，痙攣和昏迷），胃腸系統(tǒng)（惡心/嘔吐），心血管系統(tǒng)（低血壓，心動過速，qt-間期延長和心律失常）和電解質(zhì)/體液平衡情況（低血鉀，低鈉血癥）。治療沒有特異性的解救藥。保持呼吸道通暢、確保足夠的氧攝取和呼吸功能非常關鍵。口服藥物后盡早洗胃，建議監(jiān)測心臟和生命體征，并給予系統(tǒng)性支持性治療。
【藥理毒理】 1.藥理作用：艾司西酞普蘭是二環(huán)氫化酞類衍生物西酞普蘭的單-s-對映體。艾司西酞普蘭抗抑郁病作用的機制可能與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對5-ht的再攝取，從而增強中樞5-羥色胺能神經(jīng)的功能有關。體外試驗及動物試驗顯示，艾司西酞普蘭是一種高選擇性的5-ht再攝取抑制劑（ssri），對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取影響較小。在5-ht再攝取抑制方面，艾司西酞普蘭的活性比r-對映體至少強100倍。大鼠抑郁模型長期（達5周）給予艾司西酞普蘭未見耐藥性。艾司西酞普蘭對5-ht1-7受體、α受體、β受體、d1-5受體、h1-3受體、m1-5受體，苯二氮受體無親和力，或僅具有較低的親和力。2.艾司西酞普蘭對na+、k+、cl-、ca2+通道無親和力，或僅具有較低的親和力。毒理研究：遺傳毒性西酞普蘭ames試驗中，在無代謝活化劑存在時，5個試驗菌株中有2個菌株（ta98和ta1537）結果為陽性。西酞普蘭chl染色體畸變試驗中，無論有或無代謝活化劑存在，結果均為陽性。西酞普蘭小鼠淋巴瘤細胞正向基因突變試驗（hprt）、大鼠肝臟細胞程序外dna合成試驗（uds）、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性生育力試驗中，大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭32、48、72 mg/kg/天，可見各劑量組交配率降低，劑量≥32 mg/kg/天時生育力降低，劑量為48 mg/kg/天時妊娠時間延長。3.大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予艾司西酞普蘭56、112、150 mg/kg/天，中、高劑量（根據(jù) mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量[mrhd]20 mg/天≥56倍）時，可見胎仔體重降低和骨化延遲。各劑量組均可見母體毒性（臨床情況異常、體重增量減少、攝食量降低），未見致畸作用。發(fā)育的無影響劑量為56 mg/kg/天，相當于mrhd約28倍。妊娠大鼠圍產(chǎn)期給予艾司西酞普蘭6、12、24、48 mg/kg/天，最高劑量組（相當于mrhd約24倍）子代死亡率輕微增加及生長輕微遲滯，并可見輕微母體毒性（臨床情況異常、體重增量減少、攝食量降低）。24 mg/kg/天劑量組可見子代死亡率輕微增加。無影響劑量為12 mg/kg/天，相當于mrhd約6倍。在動物生殖毒性試驗中，西酞普蘭可見對胚胎/胎仔發(fā)育和出生后發(fā)育的不良影響，包括在高于人體治療劑量時出現(xiàn)的致畸性。4.大鼠胚胎/胎仔毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭32、56、112 mg/kg/天，高劑量時可見胚胎/胎仔生長抑制、胎仔存活率降低，胎仔異常率增加（包括心血管和骨骼缺陷）及母體毒性（臨床異常正常、體重增量減少），發(fā)育的無影響劑量為56 mg/kg/天。家兔經(jīng)口給予西酞普蘭劑量高達16 mg/kg/天未見異常。圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭4.8、12.8、32 mg/kg/天，高劑量組可見出生后4天內(nèi)幼鼠死亡率增加，幼鼠生長停滯。無影響劑量為12.8 mg/kg/天。致癌性nmri/bom小鼠和cobs wi大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭，分別連續(xù)18和24個月。小鼠在劑量高達240 mg/kg/天時未見致癌性。大鼠在劑量為8或24 mg/kg/天時，可見小腸腫瘤的發(fā)生率增加。此現(xiàn)象與人的相關性尚不明確。
【藥代動力學】 吸收：口服吸收完全，不受食物的影響（口服多次給藥后平均4小時達到血漿峰濃度），與西酞普蘭一樣，來士普的絕對生物利用度約為80%。 分布 口服給藥后的表觀分布容積（vα，β/f）約為12-26l/kg。草酸艾司西酞普蘭及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結合率約為80%。代謝：草酸艾司西酞普蘭在肝臟內(nèi)主要經(jīng)去甲基化合去二甲基化代謝。兩種代謝產(chǎn)物都有藥理活性。另外，n基團可被氧化生成n氧化代謝產(chǎn)物。原形藥物及代謝產(chǎn)物可以部分經(jīng)葡萄糖醛酸化排泄。多次給藥后，去甲基化和去二甲基化得代謝產(chǎn)物平均血漿濃度分別是原形藥物濃度的28-31%和＜5%。草酸艾司西酞普蘭的去甲基化主要由細胞色素p450（cyp）2c19酶代謝，cyp3a14和cyp2d6也可能起到部分作用。 消除 多次給藥后消除半衰期約為30小時，口服藥物的血漿清除率（cloral）約為0.6l/分鐘，藥物的主要代謝產(chǎn)物半衰期更長，來士普及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟（代謝）和腎臟消除，主要以代謝產(chǎn)物形式從尿液中排泄。 草酸艾司西酞普蘭的腰帶動力學呈線性，大約在一周后達穩(wěn)態(tài)血漿濃度，每日劑量10mg的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度為50nmol/l（范圍：20至125nmol/l）。 老年患者（＞65歲） 與年輕患者相比，老年患者的藥物消除更為緩慢。與年輕的健康受試者相比，老年人的auc高出50%。 肝功能降低者 目前草酸艾司西酞普蘭尚未在肝功能降低的患者中進行過研究。肝功能降低的患者，西酞普蘭的半衰期約為肝功正常患者的2倍（83小時：37小時），其平均穩(wěn)態(tài)濃度高出60%。代謝產(chǎn)物的藥代動力學尚未在此類人群中進行過研究。西酞普蘭為非立體異構選擇性，因此具有藥理活性的s-對映體的增加幅度目前尚不清楚，因而對這些結果應謹慎理解。 腎功能降低者 在腎功能降低患者中觀察到西酞普蘭的半衰期延長，血漿藥物濃度輕度升高（clcr10-53ml/分鐘）。尚未對代謝產(chǎn)物的血漿濃度進行過研究，但其濃度可能會升高。多態(tài)性：已發(fā)現(xiàn)經(jīng)cyp2c19代謝的慢代謝者，草酸艾司西酞普蘭的血漿濃度是快代謝者的兩倍，而經(jīng)cyp2d6代謝的慢代謝者藥物血漿濃度沒有明顯變化。
【貯 藏】密封。
【包 裝】內(nèi)包材，聚氯乙烯固體藥用硬片/藥品包裝用鋁箔。外包材，聚酯/鋁/聚乙烯包裝用復合膜、袋，7片*2板/盒。
【有 效 期】24 月
【批準文號】國藥準字H20143391
【生產(chǎn)企業(yè)】湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司
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