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遺傳毒性:本品在沙門氏傷寒菌及大腸桿菌體外回復(fù)突變試驗(yàn)(Ames試驗(yàn))、哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)(CHO/HPRT)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)中未見基因毒性。CHO細(xì)胞染色體裂變試驗(yàn)中,濃度達(dá)到細(xì)胞毒水平時(shí)(]675mcg/ml,存活率6%~7%)出現(xiàn)陽性結(jié)果,但在細(xì)胞存活率達(dá)29%的劑量水平時(shí),未發(fā)現(xiàn)染色體損傷。
生殖毒性:雌性大鼠經(jīng)口給予本品16mg/kg/天(按體表面積折算,相當(dāng)于人用劑量30mg/天的5.2倍,下同),排卵受到抑制;劑量為7mg/kg/天(相當(dāng)于人用劑量的2.3倍),著床減少,雄性大鼠經(jīng)口給予本品40mg/kg/天,可見睪丸和附睪蔞縮、炎性細(xì)胞浸潤;大鼠連續(xù)13周經(jīng)口給予本品16mg/kg/天,也可見睪丸蔞縮;犬連續(xù)13周經(jīng)口給予本品8mg/kg/天(相當(dāng)于人用劑量的8倍),可見中度至重度的精子生成障礙。這些變化隨給藥劑量的增加和給藥時(shí)間延長而趨嚴(yán)重。
妊娠期大鼠經(jīng)口給予本品,劑量≥16mg/kg/天(相當(dāng)于人用劑量的5.2倍)時(shí),胎鼠成活率降低;在80mg/kg/天的劑量下,胎仔體重下降;在7.1mg/kg/天劑量下,見胸骨或顱骨骨化數(shù)明顯增高;在≥16/mg/kg/天劑量下,胸骨未骨化或骨化不完全均明顯增加;在≥3.2mg/kg/天劑量下,可見胚胎腭裂發(fā)生率下降,但該發(fā)現(xiàn)與臨床的相關(guān)性尚不清楚。妊娠家兔經(jīng)口給予本品,劑量達(dá)10mg/kg/天(相當(dāng)于人用劑量的6.7倍)時(shí),未發(fā)現(xiàn)對胚胎骨化產(chǎn)生影響,但14窩中有1窩流產(chǎn),另外1窩早產(chǎn)分娩。
與其它二膦酸類化合物類似,大鼠在交配期與妊娠期給藥,劑量低至3.2mg/kg/天(相當(dāng)于人用劑量的1倍),可致親代動(dòng)物分娩期低血鈣癥和死亡。此外,本品能在大鼠乳汁中分泌。
致癌性:在104周的致癌研究中,大鼠經(jīng)口給予本品達(dá)24mg/kg/天,未發(fā)現(xiàn)明顯因藥物引起的腫瘤。試驗(yàn)中,雄鼠高劑量組(24mg/kg/天)因毒性反應(yīng)較大,于第93周時(shí)停止試驗(yàn)。在大鼠80周的致癌研究中,本品給藥劑量達(dá)32mg/kg/天時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯因藥物引起的腫瘤。
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