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近年，提高中藥綜合利用率的二次開發(fā)，被視為帶動中藥產業(yè)跨躍性發(fā)展的有效途徑之一。盡管有明確療效和市場前景的中成藥，通常在組方和臨證上均符合中醫(yī)理論，并保持了中藥的本質特征，其臨床有效性亦提高了新藥開發(fā)的針對性，但真正通過二次開發(fā)挖掘出新適應證的中成藥產品屬仍鳳毛麟角。
白云山復發(fā)丹參片便是其一，這個原本功能主治為“活血化瘀、理氣止痛”的產品，在白云山和黃中藥多年的二次開發(fā)推動下，獲得了防治老年癡呆癥(AD)國家專利(專利號：200310112427.2)。事實上，白云山和黃中藥提出“四化戰(zhàn)略”以來，企業(yè)在中藥現代化的道路上已先行十多年，其經典產品白云山板藍根顆粒和白云山復方丹參片，早已完成產品的二次開發(fā)和升級換代，獲得了突出的研究成果和良好的經濟效益，對行業(yè)轉型具有借鑒作用。
8年研發(fā)終出成果
作為白云山和黃的主導產品之一，白云山復方丹參片由丹參、三七、冰片三味藥物組成，同類產品中只有白云山牌擁有雙“GAP”保證。白云山復方丹參片在2003年12月申報了發(fā)明專利，并于2006年4月獲得授權。在進行二次開發(fā)之前，白云山復方丹參片主要定位于治療冠心病、心絞痛、胸悶、心悸等心血管疾病。
2004年9月，白云山和黃中藥向原國家食品藥品監(jiān)督管理局提出增加白云山復方丹參片新的適應癥或功能主治的申請——當時該藥已是預防心血管疾病的一線藥物，也是全國領先品牌和服用人群眾多的品牌，并進入了國家基本藥物目錄。次年6月，白云山復方丹參片取得《藥物臨床研究批件》，而后進行了為期8年的臨床試驗。2013年媒體刊登了白云山復方丹參片新適應癥——治療老年癡呆，臨床試驗也在國際阿爾茲海默病日當天公布了項目的階段性成果。“大量試驗研究證實，白云山復方丹參對老年期癡呆，包括血管性癡呆和老年性癡呆具有積極的治療作用，能有效改善老年性癡呆的認知功能。”曾帶領團隊參與研究的湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經內科主任周德生教授如是說。
白云山和黃中藥有關負責人回憶道，在進行產品二次開發(fā)時，主要圍繞復方丹參片的療效展開研究，包括新適應癥的探索——《白云山復方丹參片防治老年癡呆的作用機理研究》項目還邀請到了諾獎得主、廣藥研究總院院長穆拉德博士參與。
諾獎得主穆拉德院士研究課題《白云山復方丹參片防治老年癡呆作用和機理研究》，助力白云山復方丹參片二次開發(fā)
在藥理研究、臨床試驗的基礎上，白云山復方丹參片研發(fā)了新適應癥——老年癡呆癥。從中醫(yī)的角度看，老年癡呆癥的病機正是瘀血阻絡，隨著對老年神經生理、生化、藥理等方面研究的不斷深入，證明白云山復方丹參片對老年癡呆癥行之有效。研究表明，白云山復方丹參片的各種有效成分都能達到治療作用，減緩炎癥反應的發(fā)生，從而緩解老年癡呆癥病癥;在不增加心臟做功的前提下，有效減緩患者的各項智能的下降速度，幫助治療繼發(fā)的精神癥狀，進一步提高血管性癡呆的臨床療效。新的適應癥用途，擴大了臨床治療及應用范圍，也更易被醫(yī)患接受。
成分針對已知發(fā)病機理
周德生表示，其團隊在2012年《中國中西醫(yī)結合雜志》曾發(fā)表文章，研究了白云山復方丹參片對阿爾茲海默AD轉基因細胞模型β-淀粉樣肽Aβ表達的影響。其理論基礎就是Aβ蛋白是一種多肽片段，低濃度的Aβ有著重要的生理功能，對神經細胞沒有毒性作用，但Aβ具有很強的疏水性，因此容易自聚，特別是在濃度、溫度、pH值等條件變化時，Aβ會快速聚集。聚集后的Aβ容易沉積在基底核、海馬、新皮層等區(qū)域，且聚集后不易溶解，逐漸累積而產生SP，而SP對神經細胞的毒性作用很強，最終引起神經細胞死亡及喪失。目前AD的主要表現就是神經炎性斑的出現，且以Aβ沉積為核心。用前期試驗已構建成功的轉基因細胞模型作為AD轉基因細胞模型，0.5、1、2、4倍白云山復方丹參片飼養(yǎng)大鼠，取0.5、1、2、4倍濃度大鼠血清培養(yǎng)AD轉基因細胞，并在24、48、72h用WesternbIot方法檢測轉基因細胞Aβ的表達情況，結果證明白云山復方丹參片能減少AD轉基因細胞模型Aβ的表達。
由于老年癡呆病因復雜，發(fā)病環(huán)節(jié)較多，單一作用點藥物很難取得滿意的效果。中藥多途徑、多方式、多靶點優(yōu)勢，為開拓治療老年性的癡呆新途徑和中藥現代化提供了很好的思路和方法。白云山復方丹參片為丹參、三七、冰片3味中藥組成，實驗證明，丹參酮能明顯改善海馬內注射β-淀粉樣肽后大鼠學習記憶障礙，調節(jié)NO合酶的表達，并具有抗氧化、抗炎活性作用。丹參主要成分丹參酮能抑制Aβ在腦內的表達，減輕Aβ的神經毒性作用;三七活性成分PNF能夠上調腦M受體的密度、抑制Aβ合成，防止SP形成。三七主要成分三七總皂苷具有減輕Aβ對細胞的神經毒性作用;冰片能使血腦屏障的通透性得到顯著提高，加強藥物對神經系統的作用，具有中藥“引經”藥物引藥上行的作用。
知名專家探討各專業(yè)領域如何防治老年癡呆(右四：湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經內科主任周德生教授;左一：廣州中醫(yī)藥大學附屬廣州中醫(yī)院神經內科主任、主任醫(yī)師黃堅紅教授)
查閱相關文獻可以發(fā)現，針對發(fā)病機理之一的Aβ沉積假說方面，前期研究發(fā)現白云山復方丹參片可以提高AD大鼠模型學習記憶功能，其機制可能是通過抑制Aβ生成，防止SP的形成，減輕腦組織水腫而發(fā)揮防治AD的作用。神經遞質假說方面，相關研究表明白云山復方丹參片能明顯降低實驗性AD大鼠腦內興奮性氨基酸Glu的含量，升高抑制性氨基酸Gly和GABA的含量，這可能是其防治AD的機制之一。在炎癥機制假說方面，白云山復方丹參片進行了相關研究，發(fā)現高劑量組可以有效降低癡呆小鼠的IL-6、TNF-a水平，減緩炎癥反應的發(fā)生。針對神經元損傷假說，白云山復方丹參片研究發(fā)現其能通過調控RACK1的表達，提高癡呆小鼠BDNF的含量，從而在一定程度上修復損傷神經元，改善癡呆小鼠的學習記憶障礙。這是白云山復方丹參片通過抗炎以及調控腦組織神經營養(yǎng)因子及支架蛋白RACK1等途徑發(fā)揮出較好的防治老年癡呆的作用。從氧化應激考慮，白云山復方丹參片通過恢復神經細胞的結構和功能，抑制脂質過氧化，改善血液流變性，保護因缺血而受損的神經元。針對阿爾茨海默病發(fā)病機理，白云山復方丹參片的所有動物及細胞實驗都能夠證明它能夠適應這個新的適應癥，并且能夠收到有益的效果。
廣州中醫(yī)藥大學附屬廣州中醫(yī)院神經內科主任黃堅紅教授補充，研究證明，白云山復方丹參片可以提高膽堿乙酰轉移酶活性，減少乙酰膽堿酯酶表達，降低興奮性氨基酸含量、抗興奮性氨基酸誘導的毒性，從而改善認知功能障礙。同時，能升高腦組織SOD活性，降低MDA含量，減輕氧化應激損傷。對VaD大鼠腦組織的CA1-CA3海馬區(qū)神經細胞數目減少及變性壞死、軟化灶的形成亦有一定程度的改善作用，可保護腦神經元細胞，同時可以降低血管阻力，增加腦血流量，降低腦血管事件的發(fā)生率。
白云山復方丹參片臨床試驗證明安全、有效
白云山復方丹參片多成分、多靶點共同發(fā)揮作用，不僅能通過膽堿能系統受損機制和興奮性氨基酸的細胞毒性機制改善患者的認知障礙，還能保護腦神經元，改善腦組織局部微循環(huán)障礙，從而提高患者的學習記憶能力。“以安慰劑為對照評價白云山復方丹參片治療血管性癡呆(瘀阻腦絡證)隨機、雙盲、優(yōu)效性、平行對照、多中心臨床試驗中，總樣本量240例，療程24周，研究表明白云山復方丹參片可用于瘀阻腦絡所致智能減退或健忘;能顯著降低ADAS-Cog積分;能改善血管性癡呆患者的認知、語言、行為和日常生活能力，試驗組優(yōu)于安慰劑對照組，在安全性方面兩組間無統計學差異。表明該中成藥長期口服，患者受益多，風險很小，值得臨床推廣使用。”
據悉，在白云山復方丹參片治療老年性癡呆臨床研究中，選取60例患者并隨機分為兩組，對照組給予常規(guī)治療措施，研究組給予合用白云山復方丹參片治療。研究表明，白云山復方丹參片組總有效率為83.33%，高于對照組(70.0%)，差異有統計學意義(P<0.05)。在黃堅紅看來，白云山復方丹參片治療老年癡呆臨床效果較佳，可有效減輕患者的臨床癥狀，顯著提高治療有效率，值得臨床推廣使用。
