【藥品名稱】

通用名稱：達比加群酯膠囊

商品名稱：達比加群酯膠囊(泰畢全)

英文名稱：dabigatran etexilate capsules(pradaxa)

【主要成份】 甲磺酸達比加群酯。

【成 份】

化學名：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基] 氨基] 亞氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1-甲基-1h- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2-基) 氨基] 丙酸乙酯甲磺酸鹽

分子式：c34h41n7o5ch4o3s

分子量：723.86

【性 狀】 本品為膠囊劑，內容物為黃色顆粒。

【適應癥/功能主治】 用于預防心節律異常(心房顫動)患者中風和血栓的發生。

【規格型號】110mg*10s

【用法用量】用水送服，餐食或餐后服用均可。請勿打開膠囊。成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次，應維持終生治療。

【不良反應】 1.在關鍵部位或器官發生癥狀性出血:眼內、顱內、椎管內或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內出血、腹膜后出血、關節內出血或心包出血。2.滿足以下一項或一項以上標準的大出血被稱為危及生命的出血:致死性出血、癥狀性顱內出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/l的出血；需要輸血或血細胞至少達4個單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術治療的出血。3.與接受華法林治療者相比，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次和每次150mg.每日兩次的患者，總體出血、危及生命的出血和顱內出血風險呈顯著下降(p＜0.05)。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次110mg，每日兩次的受試者的大出血風險顯著降低(危險比0.80，[p=0.0026])。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風險顯著增加(危險比1.47，[p=0.0008])，這種情況主要出現在≥75歲的患者中。4.各亞組(如:腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或p-gp抑制劑等聯合用藥)均表現出達比加群與華法林相比在預防卒中和see方面的益處，以及顱內出血(ich)風險的下降。在使用抗凝血藥治療時大出血風險增加的特定患者亞組中，達比加群的過高出血風險是由胃腸道出血導致，一般出現在達比加群酯治療開始后的前3～6個月。5.心肌梗死在re-ly研究中，達比加群酯的年心肌梗死年化事件率為0.82%(達比加群酯110mg、每日兩次)和0.81%(達比加群酯150mg、每日兩次)，華法林為0.64%。

【禁 忌】 1.已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。2.重度腎功能不全(crcl <30ml/min)患者。 3.臨床上顯著的活動性出血。 4.有大出血顯著風險的病變或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高出血風險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術，近期顱內出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內或腦內血管異常。 5.聯合應用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(ufh)，低分子肝素(依諾肝素、達肝素等)，肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)，口服抗凝藥(華法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由該種治療轉換至本品或反之，以及ufh用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量的這些情況下。 6.有預期會影響存活時間的肝功能不全或肝病。 7.聯合使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆。 8.機械人工瓣膜。

【注意事項】 1.房顫相關性卒中和see預防的臨床試驗中排除了肝酶增高＞2uln(正常值上限)的患者。對這一患者亞組無治療經驗，所以不推薦該人群使用本品。2.與其他所有抗凝藥物一樣，出血風險增高時，應謹慎使用達比加群酯。在接受達比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發生出血。如果出現難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積或血壓的下降，應注意尋找出血部位。3.發生急性腎功能衰竭的患者應停用本品。4.如發生嚴重出血，應停止治療，并調查出血來源。可能導致出血風險增加的藥物不應與本品聯合給予，或應謹慎給予。5.本品硬膠囊包含著色劑日落黃(e110)，可能引起過敏反應。

【兒童用藥】在本品下述適應癥中沒有兒童人群相關應用:非瓣膜性房顫患者的卒中和see預防。由于缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數據，所以不推薦本品用于18歲以下患者。

【老年患者用藥】80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1.妊娠尚無關于妊娠女性暴露于本品的充分數據。 動物研究已表明有生殖毒性。是否存在對人類的潛在風險未知。 在接受達比加群酯治療的育齡女性應避免妊娠。除非確實必需，否則妊娠女性不應接受本品治療。2.哺乳尚無達比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數據。使用本品治療期間應停止哺乳。3.生殖尚無人體試驗數據。 在動物研究中，對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg(比患者血漿暴露水平高5倍的水平)時著床數下降和著床前損失增加。未觀察到對雌性動物生育力有其他影響。對雄性動物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下(比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平)，觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量水平下(比患者血漿暴露水平高4倍的水平)，觀察到胎仔死亡率增加。

【藥物相互作用】 1.從iii期研究re-ly收集的房顫患者的有限數據觀察到，無論達比加群酯還是華法林，聯合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發生率約2.5倍。2.在一項納入健康年青男性志愿者的臨床i期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯合使用達比加群酯和氯吡格雷并未導致毛細血管出血時間的進一步延長。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯合用藥時，達比加群auct，ss和cmax，ss、用于評估達比加群效應的凝血指標、或用于評估氯吡格雷效應的指標血小板聚集抑制作用等指標基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負荷劑量時，達比加群auct，ss和cmax，ss出現30%至40%的增加。 3.曾有一項臨床ii期研究在房顫患者中考察了達比加群酯和asa聯合使用對患者出血風險的影響，在此項研究中隨機聯合使用asa。基于logistic回歸分析，81mg或325mg asa和達比加群酯150mg每日兩次聯合使用，可能會使出血風險從12%分別增至18%和24%。4.用于圍手術期間短期鎮痛治療的nsaids與達比加群酯聯合給藥，己顯示與出血風險增高無關。在re-ly研究中，長期使用nsaids會使達比加群酯和華法林的出血風險增加約50%。因此，由于出血的風險，尤其是使用消除半衰期＞12小時的nsaids時，建議對出血的體征進行密切觀察。5.達比加群酯和達比加群不通過細胞色素p450系統代謝，而且對人細胞色素p450酶無體外作用。因此，預期不會發生與達比加群相關的藥物相互作用。

【藥物過量】達比加群酯超出推薦劑量會使患者的出血風險增加。在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助于測定出血風險。校準定量(dtt)檢查或重復性dtt檢查可預測達到特定達比加群水平的時間，即使已經開始進行其他措施(如透析)。如果出現過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對達比加群的特定解毒劑。如果發生出血并發癥，必須終止治療，并查找出血來源。由于達比加群主要經由腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應該在醫師的指導下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補充血容量。可考慮使用活化的凝血酶原復合濃縮物(如feiba)或重組vila因子，或凝血因子ii、ix或x濃縮物。有一些實驗證據支持這些藥物逆轉達比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實踐中的有效性以及導致血栓栓塞反彈的潛在風險數據有限。給予了這些逆轉藥物后，抗凝檢測可能不可靠，因此進行這些檢測時應謹慎。對于存在血小板減少癥或已經使用長效抗血小板藥物的病例，應考慮給予血小板濃縮物。所有對癥治療應根據醫生的判斷給予。如有條件，大出血發生時，應考慮請抗凝專家會診。

【藥理毒理】 1.達比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學活性。口服給藥后，達比加群酯可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經由酯酶催化水解轉化為達比加群。達比加群是強效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，也是血漿中的主要活性成分。2.由于在凝血級聯反應中，凝血酶(絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預防血栓形成。達比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。3.基于動物的體內、體外試驗顯示:不同血栓形成動物模型中已經證實了達比加群靜脈給藥和達比加群酯口服給藥后的抗血栓形成療效和抗凝活性。4.根據ii期研究結果，達比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關。達比加群可延長凝血酶時間(tt)、ect和aptt。5.校準稀釋tt(dtt)檢測提供了達比加群血漿濃度的估測，因此可與預期的達比加群血漿濃度進行對比。6.ect可提供直接凝血酶抑制劑活性的直接測量。7.aptt檢查己獲廣泛應用，并且能夠提供達比加群治療所產生的抗凝強度的近似指示信息。但是，aptt檢查的敏感度有限，而且不適用于抗凝效果的精確定量，尤其是在達比加群酯血藥濃度較高時。高aptt值解釋時應謹慎。8.總之，推測抗凝活性的這些檢測方法能夠反映達比加群水平，并且能夠為出血風險的評估提供指導，例如，超過90th分位的達比加群谷濃度或谷值時測得的抗凝指標如aptt，考慮與出血風險增高相關。9.每日兩次150mg達比加群酯給藥后約2小時測量的穩態幾何平均達比加群峰血藥濃度為175ng/ml，范圍為117～275ng/ml(第25th～75th百分位數范圍)。給藥間隔結束時(即，150mg達比加群晚上劑量給藥后12小時)在早晨測量的達比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml，范圍為61.0-143ng/ml(第25th～75th百分位數范圍)。

【藥代動力學】口服給藥后，達比加群酯迅速且完全轉化為達比加群，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達比加群是主要代謝反應。本品口服給藥后達比加群的絕對生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后，達比加群在血漿中的藥代動力學特點表現為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時達到峰濃度(cmax)。

【貯 藏】25℃以下密封保存。

【包 裝】110毫克*10粒/盒。

【有 效 期】36 月

【批準文號】國藥準字J20171035

【生產企業】公司名稱：Boehringer Ingelheim International GmbH
地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany（德國）
生產廠：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
生產地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany（德國）
分包裝廠：上海勃林格殷格翰藥業有限公司
生產地址：上海市張江高科技園區龍東大道1010號