【藥品名稱】

通用名稱：更昔洛韋分散片

商品名稱：更昔洛韋分散片(東信)

英文名稱：ganciclovir dispersible tablets

【主要成份】 本品主要成份為更昔洛韋。

【成 份】

化學名：9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤

分子式：c9h13n604

分子量：255.21

【性 狀】 本品為白色或類白色片。

【適應癥/功能主治】 本品用于免疫損傷引起巨細胞病毒感染的患者。1、用于免疫功能損傷(包括艾滋病患者)發生的巨細胞病毒性視網膜炎的維持治療。2、預防可能發生干器官移植受者的巨細胞病毒感染。3、預防晚期hiv感染患者的巨細胞病毒感染。

【規格型號】0.25g*12s

【用法用量】本品為分散片，可直接口服/吞服，或將本品投入約100 ml水中，振搖分散后口服。腎功能正常情況下cmv視網膜炎的維持治療：在誘導治療后，推薦維持量為每次1000 mg，一天3次．與食物同服。也可在非睡眠時每次服500 mg，每3小時1次，每日6次，與食物同服。維持治療時若cmv視網膜炎有發展，則應重新進行誘導治療。晚期hiv感染cmv病的預防：預防劑量為每次1000 mg，一天3次，與食物同服。器官移植受者cmv病的預防：預防劑量為每次1000 mg，一天3次，與食物同服。用藥療程根據免疫抑制的時間和程度確定。若患者腎功能減退，則應根據肌酐清除率酌情調整用量，見下表：肌酐清除率（ml/min） 更昔洛韋分散片劑量≥70 一次1000mg,一日3次,或一次500mg,一日6次,每隔3小時服一次?50-69 一日1500mg或一次500mg,一日3次?25-49 一日1000mg或一次500mg,一日2次?10-24 一日500mg?＜10 繼血液透析后,每周3次,一次500mg

【不良反應】 一般反應：在對aids或器官移植受體的對照臨床試驗中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射制劑或口服制劑有關的其他不良事件如下：全身反應：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛。消化系統：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝。血液和淋巴系統：全血細胞減少。呼吸系統：咳嗽增加，呼吸困難。神經系統：夢境異常，焦慮，神志錯亂，抑郁，眩暈，口干，失眠．嗜睡，思維異常，震顫。皮膚和附屬器：脫發，皮膚干燥。特殊感覺：視覺異常，味覺倒錯，耳鳴，玻璃體病變。代謝和營養異常：肌酐增加，atl增加，ast增加，體重減輕。心血管系統高血壓，靜脈炎，血管張力下降。泌尿生殖系統：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻。骨骼肌肉系統：關節痛，腿抽筋，肌痛，肌無力。接受更昔洛韋的患者出現以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。(詳見內包裝說明書)

【禁 忌】對更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。

【注意事項】 1、給患者的信息：所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細胞減少癥(中性粒細胞減少癥)，貧血和血小板減少癥，并易引起出血和感染，必要時需進行劑量調整，包括停藥。應強調在治療中密切接受血細胞計數檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測定血清肌酐水平有關。應警告患者更昔洛韋在動物引起精子生成減少并可能對人類造成生殖力損害。應警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應避孕。應警告患者更昔洛韋在動物可以引起腫瘤。雖然沒有對人類進行相關研究的資料，更昔洛韋應被認為是一種潛在的致癌物。所有hiv陽性患者：這些患者可能正在接受齊多夫定(zidovudine)治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和齊多夫定在一些患者不耐受，可能引起嚴重的粒細胞減少癥(中性粒細胞減少癥)。aids患者可能正在接受去羥肌苷(didanosine)治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和去羥肌苷可能引起血清去羥肌苷濃度顯著提高。hiv陽性伴cmv視網膜炎患者：更昔洛韋不是cmv視網膜炎的治愈藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續經歷視網膜炎的發展過程。需建議患者在接受更昔洛韋治療期間最少4至6周進行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。器官移植受者：應警告器官移植受者，在對照臨床試驗中，接受本品的器官移植受者腎損害的發生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環孢素和兩性霉素b。雖然此毒性反應的特異性機制尚未確定，且大多數病例為可逆反應，但在同一試驗中接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發生率高，提示本品起重要作用。2、實驗室檢查由于接受本品的患者出現中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高，推薦定期進行全血細胞計數和血小板計數檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現白細胞減少或在治療開始時中性粒細胞計數低于1000/μl者，應每天進行血細胞計數檢查。如中性粒細胞計數在500/μl以下或血小板計數在25000／μl以下時應當暫停用藥。直至中性粒細胞增至750/μl以上時方可重新給藥。在評價更昔洛韋的臨床試驗中均可觀察到血清肌酐水平增加。在腎功能不全患者需密切監測血清肌酐和肌酐清除率以進行必要的劑量調整。3、更昔洛韋不能治愈巨細胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨細胞病毒感染時往往需長期維持用藥，防止復發。(詳見內包裝說明書)

【兒童用藥】本品對兒科患者的療效和安全性尚未確定，由于潛在長期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應特別謹慎。僅在仔細評價且認為潛在的獲益超過風險時方可給兒科患者用藥。接受本品治療的所報道的兒童不良事件與成人報道的事件相似。粒細胞減少癥(17%)和血小板減少癥(10%)是最常報道的不良事件。

【老年患者用藥】本品在老年患者的藥代動力學資料尚未確立。由于老年個體通常腎小球濾過率低，故在本品治療前和治療中應特別注意評價腎功能。對本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上患者，不能確定他們的反應是否與年輕個體不同。其他的臨床實踐亦沒有確定老年患者和年輕患者反應差異。一般來說，由于老年患者肝、腎或心臟功能降低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對老年患者選擇劑量時應特別小心，通常從劑量范圍的最低點開始。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對妊娠婦女進行足夠的、良好對照研究。故僅在充分顯示治療益處超過對胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對乳兒可能有嚴重的不良反應，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔尚未知。

【藥物相互作用】去羥肌苷：在更昔洛韋口服制劑用藥前2小時或同時服用去羥肌苷，穩態去羥肌苷auc0-12，將增加111±114%(范圍：10%至493%)(n＝12)。更昔洛韋口服前2小時服用去羥肌苷，更昔洛韋的穩態auc下降21±17%(范圍：－44%至5%)，但兩藥同時使用時更昔洛韋的auc不受影響(n＝12)。兩種藥物腎清除率均沒有顯著改變。齊多夫定：當更昔洛韋口服制劑劑量為1000 mg每8小時1次，合并齊多夫定100 mg每4小時1次時，平均穩態更昔洛韋auc0-8下降17±25%(范圍：－52%至23%)(n＝12)。更昔洛韋存在時，齊多夫定穩態auc0-4增加19±27%(范圍－11%至74%)。由于齊多夫定和更昔洛韋均有可能引起中性粒細胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物在全量聯合使用。丙磺舒：當更昔洛韋口服制劑劑量1000 mg每8小時1次，合并丙磺舒500 mg，每6小時1次時，平均穩態更昔洛韋auc0-8增加53±91%(范圍－14%至299%)(n＝10)。更昔洛韋腎清除率降低22±20%(范圍：－54至－4%)，這種相互作用與競爭腎小管分泌有關。亞胺培南一西司他丁(imlpenem-cilastatin)：同時接受更昔洛韋和亞胺培南一西司他丁的患者有出現無顯著特點的癲癇發作的報道，故除非潛在獲益超過風險，這些藥物不可同時使用。其他藥物抑制快速分裂細胞群，如骨髓，精原細胞和皮膚生發層和胃腸道粘膜細胞復制的藥物與更昔洛韋合并使用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯砜，戊烷脒，5-氟胞嘧啶，長春新堿，長春堿，阿霉素，兩性霉素b，甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異嗯唑復合物或其他核苷拮抗劑僅可在潛在獲益超過風險時與更昔洛韋同時使用。(詳見內包裝說明書)

【藥物過量】未見口服本品過量的報道。劑量高達6000 mg/天時，一次1000 mg，一天6次或一次2000 mg，一天3次，除發生短暫性白細胞減少外，未見其他毒副作用。對于用藥過量患者，透析和水化能降低藥物血漿濃度。必要時可考慮使用造血生長因子。

【藥理毒理】藥理作用：本品為一種2＇-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的復制。其作用機理是：更昔洛韋首先被巨細胞病毒(cmv)編碼(ul97基因)的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過細胞激酶進一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在cmv感染的細胞內，三磷酸鹽的量比非感染細胞中的量高100倍，提示本品在感染的細胞中可優先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在cmv感染的細胞內持續數天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過以下方式抑制病毒的dna合成：1)競爭性地抑制病毒dna聚合；2)摻入病毒及宿主細胞的dna內，從而導致病毒dna延長的終止。更昔洛韋對病毒dna聚合酶作用較對宿主聚合酶強。臨床已證實，本品對巨細胞病毒(cmv)和單純皰疹病毒(hsv)所致的感染有效。毒理研究：遺傳毒性更昔洛韋濃度分別為50-500μg/ml和250-2000μg/ml時，體外可增加小鼠淋巴瘤細胞的突變和人淋巴細胞dna的損傷。在小鼠微核試驗中，更昔洛韋在150和500 mg/kg(iv)(以auc計算相當于人暴露量的2.8至10倍)時，有致裂變作用，但在50 mg/kg(以auc計算，與人用藥劑量相當)時無此作用。ames沙門氏菌試驗表明，更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下，無致突變作用。(詳見內包裝說明書)

【藥代動力學】吸收在饑餓狀態下口服更昔洛韋的絕對生物利用度大約為5%（n＝6)，進食后為6%至9%(n＝32)。當進餐時口服更昔洛韋劑量3 g/日(500 mg每3小時一次，每日6次和1000 mg每日3次)，用24小時血清濃度時間曲線下面積(auc)和最大血清濃度(cmax)測定穩定狀態吸收程度，兩種方法得到的結果相似，分別為auc0-2415.9±4.2(均值±標準差)和15.4±4.3μg?h/ml，cmaxl.02±0.24和1.18±0.36μg/ml(n＝6)。食物效應：20例hiv陽性個體每8小時服用劑量為1000 mg的更昔洛韋口服制劑和含有602千卡熱量和46.5%脂肪的食物，穩態auc提高22±22%(范圍-6%至68%)，且血清峰濃度時間(tmax)顯著延長，從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時，cmax從0.85±0.25增加至0.96±0.27μg/ml(n＝20)。分布：靜脈給藥后，更昔洛韋穩態分布容積為0.74±0.15l/kg(n＝98)。對更昔洛韋口服制劑，未觀察到auc和用藥者體重(范圍：55至128kg)之間的相關性，不需根據體重確定口服劑量。在3例每8小時或每12小時接受更昔洛韋2.5 mg/kg靜脈滴注的患者在用藥后0.25至5.67小時測得腦脊液濃度范圍從0.31至0.68μg/ml，代表相應血漿濃度的24%至70%。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結合率為1%至2%。代謝：單次口服14c標記的更昔洛韋1000 mg，86±3%的服用量經糞便排泄，5±1%經尿液排泄(n＝4)。尿液和糞便內得到的代謝產物的放射性不超過1%至2%。消除：當靜脈用藥時，劑量范圍在1.6至5.0 mg/kg內，更昔洛韋呈線性藥代動力學變化，口服時，至日總劑量4 g/日呈線性動力學變化。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經腎臟排泄。在腎功能正常的患者，靜脈給予更昔洛韋91.3±5.0%(n＝4)以未代謝原形出現在尿液中。靜脈給予更昔洛韋全身清除率為3.52±0.80 ml/min/kg(n＝98)，而腎臟清除率為3.20±0.8 ml/min/kg(n＝47)，為全身清除率的91±11%(n＝47)。口服更昔洛韋后，在24小時內達到穩態。口服后腎臟消除率為3.1±2 ml/min/kg(n＝22)。靜脈給藥后半衰期為3.5±0.9小時(n=98)，口服給藥后為4．8±0．9小時(n=39)。特殊人群：44例實體器官移植受體或hiv陽性患者接受更昔洛韋口服制劑治療后，評價更昔洛韋藥代動力學特點。隨著腎功能下降(按肌酐清除率表達)，出現明顯的口服更昔洛韋清除率降低和auc0-24增加。根據這些結果，有必要對腎功能不全患者調整更昔洛韋的劑量。在靜脈或口服給藥后，血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50%。種族和性別研究：藥物對不同種族和性別的效果，受試個體接受1000 mg，每84/時一次的治療方案。雖然黑種人(16%)和西班牙裔(20%)患者數量少，但顯示與白種人相比，這些亞群穩態cmax。和auc0-8呈較低的趨勢。由于女性患者(12%)數量少，無法對性別差異做出肯定結論；但是，未觀察到男性和女性之間的差異。兒童：對27例年齡在2至49天的新生兒進行更昔洛韋藥代動力學研究。靜脈給藥劑量為4 mg/kg(n=14)或6 mg／kg(rl=13)，藥代動力學參數分別為cmax。5.5±1.6和7.0±1.6μg/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27 ml/min/kg，t1/2在兩種情況均為2.4小時(調和均值)。另對10例年齡在9個月至12歲的兒科患者進行更昔洛韋藥代動力學研究。在單次和多次(每12小時)靜脈給藥(5 mg/kg)后，更昔洛韋藥代動力學特點相同。穩態分布容積為0.64±0.22l/kg，cmax為7.9±3.9μg/ml，全身清除率為4.7±2.2 ml/min/kg，t1/2為2.4±0.7小時。在兒科患者，更昔洛韋靜脈給藥后的藥代動力學參數與在成人觀察到的情況相似。老人：目前尚無年齡大于65歲的成人的藥代動力學研究資料。

【貯 藏】避光密封陰涼處保存。

【包 裝】0.25g*12s/盒。

【有 效 期】24 月

【批準文號】國藥準字h20110082

【生產企業】湖北東信藥業有限公司