【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸樂卡地平片
商品名稱：鹽酸樂卡地平片
英文名稱：lercanidipine hydrochloride tablets
【主要成份】 鹽酸樂卡地平。
【成 份】
化學(xué)名：3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯）2-[(3，3-二苯基丙基）甲胺]-1，1-二甲基甲酯鹽酸鹽
分子式：c36h41n3o6 ·hcl
分子量：648.2
【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯淺黃色。
【適應(yīng)癥/功能主治】 本品治療輕、中度原發(fā)性高血壓。
【規(guī)格型號】10mg*10片/盒
【用法用量】每天1次，餐前15分鐘口服。推薦劑量為10 mg，根據(jù)病人的個體反應(yīng)可增至每次20 mg。
【不良反應(yīng)】大約1.8%接受治療的患者會發(fā)生不良反應(yīng)。下表顯示的是根據(jù)meddra系統(tǒng)器官分類體系歸類的按發(fā)生頻率分級(偶見，罕見)的至少可能存在因果關(guān)系的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。根據(jù)表中所示，臨床對照試驗中報道的最常發(fā)生且發(fā)生在不足1%患者中的藥物不良反應(yīng)是頭痛、眩暈、外周水腫，心動過速,心悸和臉紅。在上市后應(yīng)用中,下列不良反應(yīng)的自發(fā)報告非常罕見([l／10，000)：齒齦增生，可逆的血清肝轉(zhuǎn)氨酶升高，低血壓，尿頻和胸痛。在一些罕見的情況下，部分二氫吡啶類藥物可導(dǎo)致心前區(qū)疼痛或者心絞痛。極少數(shù)先前存在心絞痛的患者，其心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間或者發(fā)作的嚴(yán)重程度會增加。還有心肌梗死的個例報道。樂卡地平不會對血糖和血脂水平產(chǎn)生不利影響。
【禁 忌】對活性成分“樂卡地平”、任何二氫吡啶類或者任何藥物賦形劑過敏，妊娠與哺乳期。有生育可能的婦女，除非采取了有效的避孕方，左室流出道梗阻，未治療的充血性心衰，不穩(wěn)定型心絞痛，重度肝腎功能損害，心肌梗死一個月內(nèi)，同時服用cyp3a4的強(qiáng)效抑制劑、環(huán)孢素或柚子汁
【注意事項】病態(tài)竇房結(jié)綜合征的患者(如果體內(nèi)沒有安裝起搏器)，在應(yīng)用樂卡地平時應(yīng)被密切觀察。盡管血流動力學(xué)的對照研究并沒有發(fā)現(xiàn)本品對心室功能的損害，但左室功能不全的患者應(yīng)用本品時仍需小心。有證據(jù)提示缺血性心臟病患者應(yīng)用短效二氫毗啶類藥物時可能會增加心血管風(fēng)險。盡管樂卡地平是長效藥物，但在這些患者中應(yīng)用也應(yīng)注意。在一些罕見的情況下，部分二氫吡啶類藥物會導(dǎo)致心前區(qū)疼痛或者心絞痛，極少數(shù)先前存在心絞痛的患者，其心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間或嚴(yán)重程度會增加。還有心肌梗死的個例報道。肝腎功能異常時的應(yīng)用：輕到中度肝或腎功能異常患者在開始本品治療時應(yīng)謹(jǐn)慎。盡管這類人群可能耐受常用的推薦劑量，但將日劑量增至20mg時則需要注意。由于肝功能受損時抗高血壓效果可能會增強(qiáng)，因此需要考慮調(diào)整劑量。不推薦在肝功能重度損害或者重度腎功能不全 (gfr[30ml／min)的患者中應(yīng)用樂卡地平。服藥期間應(yīng)避免飲酒或含酒精的飲料，因為這可能會增加抗高血壓藥物的血管擴(kuò)張作用(見。cyp3a4酶的誘導(dǎo)劑，如抗癲癇藥物(苯妥英，卡馬西平等)和利福平，可能降低樂卡地平的血漿水平，因此樂卡地平的有效性可能被降低每片藥物含30mg乳糖，因此不能應(yīng)用于lapp乳糖酶不足，半乳糖血癥或者葡萄糖／半乳糖吸收不良綜合征患者。
【兒童用藥】18歲以下患者不得服用。
【老年患者用藥】對老年患者一般無需做特別的劑量調(diào)整，但在治療開始時應(yīng)予以關(guān)注。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】大鼠和兔動物實驗研究的數(shù)據(jù)表明，樂卡地平無致畸作用，而且大鼠的生育能力也并未受到損害。但是，由于尚無樂卡地平應(yīng)用于妊娠與哺乳期的臨床經(jīng)驗，而且其他二氫吡啶類藥物在動物中發(fā)現(xiàn)了致畸作用，因此樂卡地平不能應(yīng)用于妊娠期婦女，育齡期婦女需要采取有效的避孕方式后方能使用本品。由于樂卡地平具有高親脂性，乳汁中可能會有分布。因此，哺乳期婦女不能服用本品。
【藥物相互作用】已知樂卡地平經(jīng)cyp3a4酶代謝，因此同時服用cyp3a4酶的抑制劑和誘導(dǎo)劑會影響樂卡地平的代謝和清除。應(yīng)避免同時處方樂卡地平和cyp3a4酶抑制劑(如：酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、紅霉素、竹桃霉素) 。一項與cyp3a4酶強(qiáng)阻滯劑一酮康唑的相互作用研究表明，血漿樂卡地平的濃度水平顯著增加(優(yōu)性異構(gòu)體s—樂卡地平的曲線下面積(auc)增加了15倍，峰值藥物濃度cmax增加了8倍)。環(huán)孢素和樂卡地平不能一起應(yīng)用。已發(fā)現(xiàn)兩者一起應(yīng)用后，樂卡地平和環(huán)孢素的血漿濃度均增加。一項在年輕健康志愿者中的研究表明，當(dāng)服用樂卡地平3小時后再服用環(huán)孢素時，樂卡地平的血漿濃度并無改變，而環(huán)孢素的auc增加了27%。但是如果同時服用樂卡地平和環(huán)孢素，則樂卡地平的血藥濃度升高了3倍，環(huán)孢素的auc增加了21%。樂卡地平不能與柚子汁同服。同其他二氫吡啶類藥物一樣，樂卡地平對于柚子汁的代謝抑制作用敏感，會導(dǎo)致全身性利用度的提高從而增加降壓效果。老年志愿者同時口服20mg樂卡地平與咪達(dá)唑侖時，樂卡地平的吸收會增加(約40%)，而吸收速率會下降(tmax從1.75小時延長到3小時)。咪達(dá)唑侖濃度無變化。 同時處方樂卡地平與其他cyp3a4酶底物，如特非那定、阿司咪唑、iii類抗心律失常藥物如胺碘酮、奎尼丁等時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。同時應(yīng)用樂卡地平和cypsa4酶的誘導(dǎo)劑，如抗癲癇藥物(苯妥英，卡馬西平等)和利福平時應(yīng)當(dāng)注意，因為降壓效果可能會降低，應(yīng)當(dāng)比平時更頻繁地監(jiān)測患者的血壓。樂卡地平和美托洛爾(一種主要通過肝臟清除的"—腎上腺素受體阻滯劑)同時應(yīng)用時，美托洛爾的生物利用度無明顯變化，但樂卡地平的生物利用度下降了50%。這種效應(yīng)可能是由于β—腎上腺素受體阻滯劑減少了肝臟的血流，因而也可能會對這一類其它藥物有類似的作用。因此，樂卡地平可以安全地與β—腎上腺素受體阻滯劑同時服用，但是可能需要調(diào)整劑量。一項在6s±7歲(平均年齡±標(biāo)準(zhǔn)差)的志愿者中進(jìn)行的與氟西汀(一種cyp2d6和cyp3a4酶的抑制劑)的相互作用研究表明，樂卡地平的藥代動力學(xué)未發(fā)生臨床相關(guān)變化。同時服用日劑量為800mg的西咪替丁不會引起樂卡地平血藥濃度的顯著改變，但是如果服用更大劑量時則需謹(jǐn)慎，因為樂卡地平的生物利用度和降壓作用可能會增加。長期服用β—甲基地高辛的患者同時服用20mg樂卡地平，兩種藥物之間未見藥代動力學(xué)相互作用。健康志愿者在服用地高辛后再空腹服用20mg樂卡地平顯示：地高辛的cmax增加了33％，但是auc和腎臟清除率無顯著變化。同時服用地高辛的患者應(yīng)密切監(jiān)測地高辛中毒的臨床征象。20mg樂卡地平和40mg辛伐他汀多次合用時，樂卡地平的auc無明顯改變，但是辛伐他汀的auc增加56％，并且它的活性產(chǎn)物β—羥酸增加了28％，只是這些改變不太可能具有臨床相關(guān)性。如果按照藥物的使用方法，樂卡地平在上午口服而辛伐他汀在晚上口服，這種相互作用就不會發(fā)生。健康志愿者空腹時同時服用20mg樂卡地平和華法林并不改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)。樂卡地平可以安全地與利尿藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑同時應(yīng)用。服藥期間應(yīng)避免飲酒或含酒精的飲料，因為這可能會增加抗高血壓藥物的血管擴(kuò)張作用。
【藥物過量】在上市后應(yīng)用中曾有三例藥物過量的病例報道(每例分別服用了150mg、280mg和800mg樂卡地平以試圖自殺)。同其他二氫吡啶類一樣，藥物過量預(yù)計會產(chǎn)生周圍血管過度擴(kuò)張而出現(xiàn)顯著的低血壓和反射性心動過速。在嚴(yán)重低血壓，心動過緩和意識喪失的情況下，心血管支持將有助于治療，心動過緩時可靜脈應(yīng)用阿托品。考慮到樂卡地平較長的藥理學(xué)效應(yīng)，需要對服藥過量的患者監(jiān)測心血管情況至少24小時。目前尚無評價透析效果的資料。由于該藥物具有高親脂性，因此藥物血漿水平對藥物過量危險期持續(xù)時間無指導(dǎo)作用，而且透析可能無效。
【藥理毒理】樂卡地平是新一代的二氫吡啶類鈣通道組滯劑，具有較強(qiáng)的血管選擇性，起效平緩，降壓作用強(qiáng)，作用時間長，負(fù)性肌力作用少等特點。體外研究發(fā)現(xiàn)，樂卡地平對血管平滑肌有直接的舒張作用，因而在體內(nèi)具有較強(qiáng)的降壓作用，但對心率和心輸出量的影響較小。由于具有較大的疏水基因，脂溶性強(qiáng)，樂卡地平進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布至組織器官中，與血管平滑肌細(xì)胞膜結(jié)合緊密，釋放緩慢，所以，雖然該藥血清消除半衰期短，動物的毒理學(xué)研究表明，治療劑量對自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸道功能沒有影響。雄性和雌性小鼠口服本品的ld50分別為622 mg/kg和438 mg/kg。慢性毒性研究表明，大鼠口服1.5-120 mg/kg/天或狗口服1.5-30 mg/kg/天共52周，無明顯毒性作用產(chǎn)生，此結(jié)果與其他二氫吡啶類鈣拮抗劑相似。動物試驗未發(fā)現(xiàn)本品有致畸、致癌和致突變作用。
【藥代動力學(xué)】口服10-20mg樂卡地平后，藥物被完全吸收。血藥峰值水平分別為3.30ng／ml±2.09s.d.和7.66ng／m1±5.90s.d.，達(dá)峰時間一般為服藥后1.5~3小時。 樂卡地平的兩種異構(gòu)體的血藥水平相似：血漿達(dá)峰時間相同，峰值水平和曲線下面積則s—異構(gòu)體平均高出1.2倍。兩種異構(gòu)體的清除半衰期基本一致，未觀察到兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)化。由于較高的首過代謝，患者進(jìn)食后服用樂卡地平的絕對生物利用度約為l0%，然而健康志愿者在空腹?fàn)顟B(tài)下給藥的絕對生物利用度下降到前者的l／3。高脂餐后2小時內(nèi)口服樂卡地平，其生物利用度將增加4倍。因此，應(yīng)在餐前服用樂卡地平。樂卡地平從血漿到組織和器官的分布是迅速而廣泛的。樂卡地平和血清蛋白的結(jié)合率超過了98％。由于重度肝腎功能異常的患者血漿蛋白水平會下降，因此樂卡地平在這些患者中的游離型藥物水平就會增加。樂卡地平完全通過cyp3a4酶代謝；在尿液和糞便中沒有發(fā)現(xiàn)藥物的原型成分。藥物主要轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物，約50％從尿液中排泄。對人體肝臟微粒體的體外研究表明，當(dāng)濃度分別高于口服20mg樂卡地平的血漿峰濃度的160倍和40倍時，對cyp3a4和cyp2d6均有一定程度的抑制作用。另外，人體的藥物相互作用研究顯示，樂卡地平并不改變咪達(dá)唑侖和美托洛爾的血漿水平，前者是一種典型的cyp3a4底物，而后者是一種典型的cyp2d6底物。因此治療劑量下的樂卡地平不會抑制被cyp3a4和cyp2d6代謝的藥物的生物轉(zhuǎn)化。樂卡地平主要通過生物轉(zhuǎn)化清除。
【貯 藏】密封。
【包 裝】10mg*10片/盒
【有 效 期】36 月
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字h20103398
【生產(chǎn)企業(yè)】重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司
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