【藥品名稱】

通用名稱：左乙拉西坦口服溶液

英文名稱：Levetiracetam Oral Solution

漢語拼音：Zuoyilaxitan Koufurongye

【成份】本品主要成份為左乙拉西坦，其化學名稱(S)-a-乙基2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。輔料為麥芽糖醇液、丙二醇、甘油、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、羥苯甲酯、羥苯丙酯、安賽蜜、葡萄味液體香精和純化水。

【性狀】本品為無色或幾乎無色的澄清溶液。

【適應癥】用于成人、兒童及一個月以上嬰幼兒癲癇患者部分性發作的加用治療。

【規格】150ml：15g

【用法用量】可以兌水稀釋服用，并且服用不受進食影響，配有帶刻度的口服取藥器，每日服用劑量分2次等量服用。成人(>18歲)和青少年(12歲~17歲)體重50kg或以上：起始治療劑量為每次500mg,每日2次。此劑量可以在治療的第一天開始服用。根據臨床效果及耐受性，劑量可增加至每次1500mg,每日2次。應每2~4周做一次劑量的調整，調整幅度500mg/次(即調整幅度1000mg/日)。老年人(>65歲)：根據腎功能狀況，調整劑量(詳見下文有關腎功能損害患者的描述)

。兒科：醫生應根據患者的年齡、體重和給藥劑量選擇合適的藥物制劑和劑量。6~23個月的嬰幼兒、2~11歲的兒童和青少年(12~17歲)體重<50kg：起始治療劑量是10mg>50kg，劑量和成人一致。其余詳見內部說明書。

【不良反應】成人臨床研究匯總的安全性數據表明，藥物組和安慰劑組不良反應的發生率相似，分別為46.4%和42.2%。其中，嚴重不良反應分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應有嗜睡，乏力和頭暈。隨時間的推移，中樞神經系統相關的不良反應發生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦的不良反應沒有明顯的劑量相關性。部分性發作的癲癇兒童患者(4~16歲)臨床研究表明：藥物組和安慰劑組產生不良反應的發生率分別為55.4%和40.2%，藥物組未發生嚴重不良反應(安慰劑組1.0%)。兒童最常見的不良反應有困倦、敵意、神經緊張、情緒不穩、激越、食欲減退、乏力和頭痛。匯總分析發現，總體安全性兒童和成人相仿，只是行為和精神方面不良反應發生率較成人高(兒童38.6%，成人18.6%)，但成人和兒童不良反應的風險具有可比性。1項針對兒童部分性發作患者(1個月~<4歲)的研究顯示，藥物組和安慰劑組的不良反應發生率分別為21.7%和7.1%，兩組均無嚴重不良反應發生。長期隨訪研究no1148顯示，在兒童部分性發作患者(1個月~4歲)中發生的最常見的與藥物治療相關的不良反應為易激惹(7.9%)，驚厥(7.2%)、困倦(6.6%)、精神運動反應增強(3.3%)，睡眠障礙(3.3%)和攻擊性(3.3%)。安全性結果與4~16歲兒童患者的研究結果相一致。1項雙盲、安慰劑對照的兒童安全性研究，通過非劣效性設計評估左乙拉西坦對兒童癲癇部分性發作患者(4~16歲)的認知和神經心理學的影響。參考符合方案人群leiter-r注意及記憶力、記憶篩查綜合評分較基線的變化情況，未發現左乙拉西坦和安慰劑之間存在差異(非劣效分析)。應用cbcl-achenbach兒童行為評定量表對行為情感功能的評估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻擊行為有所加重。然而，開放性長期隨訪研究結果顯示，服用左乙拉西坦的患者整體上并未出現行為和情感功能的惡化，尤其是攻擊行為與基線比較無惡化。根據成人和兒童臨床研究結果和上市后經驗總結，根據不良反應發生的器官和頻率分類列表如下：根據臨床研究試驗，不同的頻率的術語表達為：很常見(>1/10)；常見(>1/100，<1>1/1000，<1>1/10000，<1/1000)；非常罕見(<1/10000)；未知(根據現有的資料無法評估)。上市后臨床應用的數據，尚不足以估計治療人群中不良反應的發生率。其余詳見內部說明書。

【禁忌】對左乙拉西坦過敏者或者對吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的患者禁用。

【注意事項】停藥：根據當前的臨床實踐，如需停止服用本品，建議逐漸停藥。(例如：成人和體重50kg或以上的青少年每隔2到4周，每次減少500mg,每日2次；6個月以上嬰幼兒、兒童和體重50kg以下的青少年：每隔2周，每次減少不超過10mg/kg,每日2次；小于6個月的嬰兒：每隔2周，減少不超過7mg/kg,每日2次)。腎功能不全：對于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要劑量調整，對于嚴重肝功能損害，在選擇服用劑量之前，需進行腎功能檢測，患者的服用劑量需參照【用法用量】。自殺：曾有關于服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現自殺，自殺未遂、自殺意念和行為的報道。基于隨機安慰劑對照的抗癲痛藥物臨床研究進行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風險的輕度增加。關于該風險增加的機制尚屬未知。因此，應該監測患者是否出現抑郁和或有自殺意念的癥狀及行為，并給予合適的處理。如果出現抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時，患者(及患者的護理人)應尋求醫療幫助。兒科人群：在現有的兒童臨床研究資料中未顯示對兒童的成長和青春期有影響。然而，在認知、智力、成長、內分泌功能、青春期和生育潛力的長期影響仍未知。尚未對1歲以下的嬰兒患者進行全面的安全性及療效的評價。既往的臨床研究中，只觀察了35名小于1歲的患者及13名小于6個月的患者。輔料：左乙拉西坦口服溶液中含有對羥基苯甲酸甲酯(B218)、對羥基苯甲酸丙酯(E216)兩者有可能引起過敏反應。左乙拉西坦口服溶液含有麥芽糖醇液，有遺傳性果糖耐受異常的患者不應服用。對駕駛和應用機器的影響目前沒有研究關于服藥后對機器操作能力和駕駛車輛的能力影響研究。由于個體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，會產生嗜睡或者其他中樞神經癥狀。因而，對于這些需要服用藥物的患者，不推薦操作需要技巧的機器，如駕駛汽車或者操作機械。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：數項前瞻性妊娠登記的上市后數據記錄了在妊娠前三個月中暴露左乙拉西坦單藥治療的超過1000名婦女的結果。總體而言，這些數據未提示嚴重先天畸形風險顯著增加，但是不能完全排除致畸風險。使用多種抗癲癇藥物治療伴隨的先天畸形的風險比單藥治療高。動物試驗證明該藥有一定的生殖毒性。如非臨床必需，孕婦或處于育齡但不避孕的婦女請勿應用左乙拉西坦。在合用其他抗癲癇藥物時，懷孕期間的生理變化會影響左乙拉西坦濃度，曾有報道妊娠期間左乙拉西坦的血漿濃度降低。在妊娠晚期，左乙拉西坦濃度的降低更明顯(最高可達至妊娠前基線濃度的60%)。應確保給予服用左乙拉西坦的孕婦適當的臨床指導。突然停用抗癲癇藥物治療，可能使病情惡化，進而有害于孕婦和胎兒。哺乳：動物試驗表明左乙拉西坦可以從乳汁中分泌，所以，不建議患者在服藥期間同時哺乳。然而，若在哺乳期內必須服用左乙拉西坦治療，則需慎重考慮該治療的利益/風險與哺乳的重要性。生殖：動物研究確認對動物的生育力無影響(見臨床前安全數據)，但尚無臨床研究資料提供是否對人類的生育力有影響。

【兒童用藥】左乙拉西坦對于治療1個月以下的嬰兒患者，目前尚無充足的臨床療效和安全性資料。

【老年用藥】見【用法用量】項。

【藥物相互作用】其他抗癲癇藥物成人上市前臨床研究表明服用本品并不影響其他已有的抗癲癇藥物的血藥濃度(苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴噴丁、撲米酮)；而且這些抗癲癇藥的應用也不影響本品的藥代動力學特性。與成人相同，兒童服用左乙拉西坦(最大劑量至60mg/kg/日)時，并不具有臨床意義的藥物間相互作用。對青少年和兒童癲癇患者(4~17歲)的回顧性評估證實左乙拉西坦的口服加用治療不會影響合并應用的卡馬西平和丙戊酸的穩態血藥濃度。同樣也有數據顯示一些酶誘導型抗癲癇藥會增加左乙拉西坦的清除率約為22%，這個現象并不具有臨床意義，而且患者的用藥劑量無需調整。丙磺舒：有報道顯示，丙磺舒(腎小管分泌阻滯劑)500mg每日四次，可以抑制主要代謝物而非左乙拉西坦的腎臟清除。然而，左乙拉西坦主要代謝物的殘留濃度很低。理論上，其他通過腎小管主動排泌的藥物也可能堿少該代謝物的腎臟清除。目前尚無關于左乙拉西坦對丙磺舒影響的研究，同時，左乙拉西坦對其他通過腎小管主動排泄的藥物，如非甾體抗炎藥、磺胺藥、甲氨蝶呤的影響，也尚屬未知。口服避孕藥和其他藥代動力學相互作用：每日服用左乙拉西坦1000mg并不影響口服避孕藥的藥代動力學(炔雌醇、左炔諾孕酮)；患者的內分泌參數(促黃體生成激素、孕激素)并無改變。每日服用左乙拉西坦2000mg,并不影響地高辛和華法林藥代動力學特性；凝血酶原時間無改變；與地高辛、口服避孕藥或華法林的合并應用，并不影響左乙拉西坦的自身藥代學特性。抗酸劑：目前沒有關于抗酸劑影響左乙拉西坦吸收的研究。食物和酒精：進食不影響左乙拉西坦的吸收程度，但是會輕度降低其吸收速度。目前沒有關于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。

【藥物過量】癥狀：困倦、易激動、攻擊性、意識水平下降、呼吸抑制及昏迷。藥物過量的處理：在急性藥物過量后，應采取洗胃或催吐使胃排空。目前尚無左乙拉西坦的特異性解毒劑。應采取對癥治療，也可包括血液透析。透析排除率：左乙拉西坦60%，主要代謝物74%。

【臨床研究】國外臨床研究：在成人患者中，為證明左乙拉西坦的有效性，進行了3項雙盲、安慰劑對照的研究。劑量分別為1000mg、2000mg、3000mg、一日兩次治療時間最長為18周。匯總分析顯示，部分性癲癇發作的患者服用1000mg、2000mg、3000mg(12-14周的)的藥物，與基線相比每周發作頻率降低50%或更多的患者別為27.7%、31.6%、41.3%而安慰組為12.6%。在兒童患者(4到16歲)中，為證明左乙拉西坦的有效性，進行了一項雙盲、安慰劑對照的研究。治療對象為198名者，持續治療14周。在這項研究中，患者們服用固定的劑量60mg/kg/天(一天2次)。患有部分性癲癇發作的患者，與基線相比每周發作頻率降低50%或更多的患者乙拉西坦組為44.6%。安慰組為19.6%。經過繼續長期治療，至少六個月后，11.4%的患者不再發作，至少1年后7.2%的患者不再發作。在兒童患者(1個月-4歲)中進了1項有116名患者參加的、給藥時間為5天的雙盲安慰劑對照的臨床研究，以評估左乙拉西坦的有效性，研究中，根據相應的年齡劑量推薦表，患者按20mg/kg25mg/kg、40mg/kg或50mg/kg的日劑量接受口服溶液的治療。1-6個月嬰兒的服用劑量為每日劑量20mg/kg至每日40mg/kg，6個月嬰兒至4歲的服用劑量為每日25mk/k至每日50mg/kg，所有患者每日分兩次服用。在兒童患者(1個月~4歲)中進行了1項有116名患者參加的、給藥時間為5天的雙盲安慰劑對照的臨床研究，以評估左乙拉西坦的有效性。研究中，根據相應的年齡劑量推薦表，患者按20mg/kg.25mg/kg-40mg/kg或50mg/kg的日劑量接受口服溶液的治療。1~6個月嬰兒的服用劑量為每日20mg/kg至每日40mg/kg,6個月嬰兒至4歲的服用劑量為每日25mg/kg至每日50mg/kg,所有患者每日分兩次服用。主要療效指標為反應率(較基線平均每日部分性發作頻率降低50%的患者比例)，是通過對48小時視頻腦電圖的集中設盲分析進行的。109例完成了基線期和評估期各至少24小時視頻腦電圖評估的患者進行了療效分析。結果顯示，左乙拉西坦組和安慰劑組的反應率分別為43.6%和19.6%。各年齡組的結果一致。在繼續的長期治療中，8.6%的患者實現至少6個月的無發作，7.8%的患者實現了至少1年的無發作。其余詳見內部說明書。

【藥理毒理】藥理作用：左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，其化學結構與現有的抗癲癇藥無相關性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。在多種抗癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚厥劑最大刺激誘導的單純癲癇發作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導的局灶性發作繼發的全身性發作觀察到保護作用，這兩種化學致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發性全身性發作的復雜部分性發作的特性。左乙拉西坦對復雜部分性發作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預測價值尚不明確。體內、體外試驗顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發放電，而對正常神經元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發放電超同步性和癲癰發作的傳播.左乙拉西坦在濃度高至10μM時，對多種已知受體無親和力，如苯并二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點和第二信使系統。體外試驗顯示左乙拉西坦對神經元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響.左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經傳遞，但研究顯示對培養的神經元GABA和甘氨酸門控電流負調節子活性有對抗作用。研究發現,大鼠腦組織中存在左乙拉西坦神經元結合位點，并且具有可飽和性和立體選擇性；但該結合位點尚未得到鑒定，功能也不明確。毒理研究：遺傳毒性：左乙拉西坦Ames試驗、CHO/HGPRT基因座哺乳動物細胞基因突變試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。左乙拉西坦水解產物和人體主要代謝物(ucbL057)在Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。生殖毒性：在劑量高達1800mg/kg/天【以mg/m2或暴露量(AUC)推算相當于人最高推薦劑量(MRHD)3000mg的6倍】時,未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。在動物試驗中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時可產生發育毒性。妊娠大鼠在器官形成期給藥,劑量為3600mg/kg/天(以mg/m2推算相當于MRHD的12倍)時，可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發生率增加。發育毒性的無影響劑量為1200mg/kg/天，該試驗中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量為>600mg/kg/天(以mg/m2推算相當于MRHD的4倍)時，可見胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔骨骼異常發生率增加；在劑量為1800mg/kg/天(按mg/m2推算相當于MRHD的12倍)時，可見胎仔體重降低，胎仔畸形發生率增加，并可見母體毒性。發育毒性的無影響劑量為200mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠和哺乳期間給藥，在劑量為>350mg/kg/天(按mg/m2推算相當于MRHD)時，可見胎仔骨骼異常、出生前和/或出生后生長遲滯；在劑量為1800mg/kg/天(按mg/m2推算相當于MRHD的6倍)可見幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗中發育毒性的無影響劑量為70mg/kg/天，未見明顯的母體毒性，大鼠在妊娠第3期和整個哺乳期給藥，劑量至1800mg/kg/天(按mg/m2推算相當于MRHD的6倍)，未見對發育和母體的不良影響。致癌性：大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天(高劑量按mg/m2或暴露量推算相當于MRHD的6倍)，未見致癌性。小鼠摻食法中給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960mg/kg/天(高劑量按mg/m2或暴露量推算相當于MRHD的2倍)，未見致癌性。但由于給藥劑量較低，未能充分評估對該動物種屬的潛在致癌性。

【藥代動力學】左乙拉西坦是極易于溶解和具有高度滲透性化合物。呈線性代謝，個體內和個體間差異小。多次給藥，不影響其清除率。本品沒有性別、種族差異性和生理節奏差異。本品的藥代動力學研究顯示健康志愿者和患者的藥代動力學數據具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全，呈線性關系，其血藥濃度可以根據口服劑量mg/kg進行預測，因而沒有必要對左乙拉西坦進行血藥濃度監測。成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關性(服用本品片劑或本品液體制劑4h后，唾液/血液藥物濃度比是1~1.7)。成人和青少年：吸收：左乙拉西坦經口服后迅速吸收，口服絕對生物利用度接近100%。給藥1.3h后血藥濃度達蜂，如果每日給藥2次，2天后達到穩態濃度。單劑量為1000mg或1000mg每日2次，峰濃度為31和43μg/ml.吸收程度與劑量無關，且不受進食影響。分布：目前沒有人體組織分布的數據。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產物均不易與血漿蛋白結合(結合率<10%)。分布容積為0.5~0.7L/kg,接近人體總水量。生物轉化：左乙拉西坦在人體內代謝較少。主要代謝途徑是對乙酰胺基團的酶水解(給藥劑量的24%)。主要代謝產物UCBL057,并不經由肝細胞色素P450同工酶途徑。體內許多組織，包括血細胞均存在乙酰胺基團水解物。代謝產物UCBL057無藥理活性。兩個次要代謝途徑也已經確定，一個是吡咯烷酮環的羥基化(占給藥劑量的1.6%)，另一個吡咯烷酮環的開環(占給藥劑量的0.9%)。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產物占給藥劑量的0.6%。目前體外試驗數據表明無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無手性翻轉。體外試驗數據表明左乙拉西坦和其主要代謝產物并不抑制肝色素P450同工酶(CYP3A4,2A6,2C9，2C19，2D6,2E1和1A2)葡萄糖醛轉移酶(UGT1A6和UGT1A1)和環氧化物羥基酶的活性。此外，體外試驗表明左乙拉西坦不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。對于培養的人體肝細胞，左乙拉西坦對CYP1A2，SULTTIEI或UGT1A1無影響或只有微小影響。左乙拉西坦能輕微的產生CYP2B6和CYP3A4酶誘導作用。體外研究和體內口服避孕藥、地高辛及華法林交互作用研究表明未有預期的體內顯著的酶誘導出現。由此得出，左乙拉西坦對其他物質無交互作用。反之亦然。其余詳見內部說明書。

【貯藏】密閉，25C以下保存。

【包裝】口服液體藥用聚酯瓶(茶色)包裝，150ml/瓶,1瓶/盒(附5ml口服取藥器)。

【有效期】未開封產品：36個月；第一次開封后：7個月。

【執行標準】國家藥品監督管理局標準YBH01772018

【批準文號】國藥準字H20183245

【生產企業】重慶圣華曦藥業股份有限公司