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　　慢性低氧性肺動脈高壓（HPH）是高原地區常見疾病，主要以肺動脈壓力升高和低氧血癥為主要病理改變。肺動脈壓力升高后心臟后負荷增加及缺氧酸中毒直接抑制心肌舒縮功能而產生右心室損害，最終可能導致右心衰竭和死亡，嚴重威脅人類健康。目前非特異性內皮素受體阻滯劑波生坦{4-叔丁基-N-[6-（2-羥基-乙氧基-5-）2-甲基-苯氧基-[2，2]二嘧啶-4-基]-苯璜酰胺一水化合物}對于原發性肺動脈高壓和硬皮病相關的肺動脈高壓療效較為肯定，其可以提高患者運動能力，改善血流動力學，抑制病情進一步惡化，但關于其對右心室影響的研究較少。本研究應用波生坦灌胃治療HPH大鼠，觀察其降低肺動脈壓力效果及其對右心室心肌肥厚、纖維化以及右心室功能的影響。

　　目的：研究波生坦對慢性低氧性肺動脈高壓（HPH）大鼠右心室重構及右心功能的影響。

　　方法：將24只實驗大鼠隨機分為正常組、波生坦治療組、安慰劑組、HPH組。正常組常壓常氧下飼養6周；其他3組大鼠置于低壓低氧倉內8h/d，共6周，從第4周開始波生坦治療組每天給予波生坦100mg/kg灌胃，安慰劑組給予生理鹽水灌胃。所有大鼠6周后測定血流動力學指標如平均肺動脈壓力（mPAP）、右心室收縮壓（RVSP）、右心室收縮壓/舒張壓最大速率（±dP/dt max）以及右心室肥厚度如右心室質量/（左心室加室間隔質量）[RV/（LV+s）]、右心室質量/體質量（RW/BW）；收集動脈血檢測血漿內皮素-1（ET-1）、腦鈉尿肽（BNP）水平；行麗春紅染色觀察心肌膠原纖維容積百分比變化，行蘇木精一伊紅（HE）染色觀察右心室心肌病理變化。

　　結果：波生坦治療組大鼠mPAP、RVSP、dP/dt max、RV/（LV+S）、RW/BW、心肌膠原纖維容積百分比、BNP水平較HPH組顯著降低（P<0.05），但血漿ET-1水平顯著升高（P
　　結論：波生坦在治療HPH同時，抑制了右心室肥厚和纖維化，改善了右心室功能。

　　ET-1是體內主要血管收縮因子，是肺動脈高壓發病的關鍵性物質，其可與肺組織和心肌組織上ETA受體和ETB受體結合，發揮生物學效應。本實驗結果顯示，HPH組大鼠血漿ET-1濃度升高，過量ET-1與受體結合，使細胞內鈣離子濃度升高，進而引起血管平滑肌細胞收縮，血管阻力增大，動脈壓力升高，從而導致肺動脈高壓的發生。

　　右心室肥厚是肺動脈高壓主要并發癥之一，在心肌組織中ET-1與其受體結合對血管舒縮、心臟電與機械活動、心血管增殖與重塑等心血管活動有廣泛影響。肺動脈高壓時過量ET-1與心肌ETA受體和ETB受體結合，過度刺激平滑肌細胞DNA和蛋白質合成，引起心肌細胞肥大，同時刺激心纖維母細胞增殖和膠原形成，導致心室肥厚、纖維化。本實驗結果證實HPH組大鼠RV/（LV+S）、RW/BW以及CVF較正常組大鼠增高，使心室壁順應性降低，舒張期心室充盈受阻同時HPH組大鼠右心室心肌細胞肥大、稀疏。

　　隨著肺動脈壓力升高，右心室心肌肥厚、纖維化，右心室收縮壓升高，右心室功能受到影響，dP/dt一代償性升高。BNP是一種利鈉多肽，由26個氨基酸殘基組成，結構與心房鈉尿肽相似，主要由心室合成分泌，具有利鈉利尿、舒血管和降血壓等效應，同時能抑制腎素一血管緊張素一醛固酮系統活性。本實驗結果顯示HPH組大鼠血漿BNP水平上調，這可能由于肺動脈壓力升高后右心室容量負荷和壓力負荷增加引起心室肌細胞合成分泌BNP增加。這與Klinger等報道一致，且研究發現高水平BNP可以減弱低氧引起的肺動脈高壓發展，同時BNP增高也提示了心室壓力負荷增加和右心室功能情況。

　　波生坦是一種非特異內皮素受體阻斷劑，可與ET-1形成競爭，無選擇性阻滯ET-1與其受體結合，從而減弱ET-1作用。本實驗結果顯示波生坦治療組大鼠血漿ET-1濃度升高，這可能是由于波生坦阻斷了ET-1與其受體結合而使血漿濃度相對升高。與HPH組大鼠比較，波生坦治療組mPAP、RVSP、dP/dt max明顯降低，右心室心肌肥厚度、CVF均降低，行HE染色顯示心肌細胞肥大減輕而細胞間隙變小。這可能由于波生坦阻斷了ET-1與ETA或ETB等受體結合，進而使細胞內ca濃度下降，減少了PKC和MAPK通路的激活，影響了細胞生長、分化，從而延緩了右心室心肌細胞肥大和膠原形成，進而提高了右心室順應性，改善了心功能，出現dP/dt max、BNP降低。

　　本實驗結果表明波生坦在有效降低肺動脈壓力同時，可能通過阻斷ET-1與心肌組織ETA受體和ETB受體結合，影響其生物學效應的發揮，從而有效降低右心室肥厚，抑制心肌膠原纖維形成，改善右心室功能，為治療高原性肺動脈高壓、改善右心室功能提供了依據。