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　　慢性低氧性肺動脈高壓（HPH）是高原地區(qū)常見疾病，主要以肺動脈壓力升高和低氧血癥為主要病理改變。肺動脈壓力升高后心臟后負(fù)荷增加及缺氧酸中毒直接抑制心肌舒縮功能而產(chǎn)生右心室損害，最終可能導(dǎo)致右心衰竭和死亡，嚴(yán)重威脅人類健康。目前非特異性內(nèi)皮素受體阻滯劑波生坦{4-叔丁基-N-[6-（2-羥基-乙氧基-5-）2-甲基-苯氧基-[2，2]二嘧啶-4-基]-苯璜酰胺一水化合物}對于原發(fā)性肺動脈高壓和硬皮病相關(guān)的肺動脈高壓療效較為肯定，其可以提高患者運動能力，改善血流動力學(xué)，抑制病情進(jìn)一步惡化，但關(guān)于其對右心室影響的研究較少。本研究應(yīng)用波生坦灌胃治療HPH大鼠，觀察其降低肺動脈壓力效果及其對右心室心肌肥厚、纖維化以及右心室功能的影響。

　　目的：研究波生坦對慢性低氧性肺動脈高壓（HPH）大鼠右心室重構(gòu)及右心功能的影響。

　　方法：將24只實驗大鼠隨機(jī)分為正常組、波生坦治療組、安慰劑組、HPH組。正常組常壓常氧下飼養(yǎng)6周；其他3組大鼠置于低壓低氧倉內(nèi)8h/d，共6周，從第4周開始波生坦治療組每天給予波生坦100mg/kg灌胃，安慰劑組給予生理鹽水灌胃。所有大鼠6周后測定血流動力學(xué)指標(biāo)如平均肺動脈壓力（mPAP）、右心室收縮壓（RVSP）、右心室收縮壓/舒張壓最大速率（±dP/dt max）以及右心室肥厚度如右心室質(zhì)量/（左心室加室間隔質(zhì)量）[RV/（LV+s）]、右心室質(zhì)量/體質(zhì)量（RW/BW）；收集動脈血檢測血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）、腦鈉尿肽（BNP）水平；行麗春紅染色觀察心肌膠原纖維容積百分比變化，行蘇木精一伊紅（HE）染色觀察右心室心肌病理變化。

　　結(jié)果：波生坦治療組大鼠mPAP、RVSP、dP/dt max、RV/（LV+S）、RW/BW、心肌膠原纖維容積百分比、BNP水平較HPH組顯著降低（P<0.05），但血漿ET-1水平顯著升高（P
　　結(jié)論：波生坦在治療HPH同時，抑制了右心室肥厚和纖維化，改善了右心室功能。

　　ET-1是體內(nèi)主要血管收縮因子，是肺動脈高壓發(fā)病的關(guān)鍵性物質(zhì)，其可與肺組織和心肌組織上ETA受體和ETB受體結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。本實驗結(jié)果顯示，HPH組大鼠血漿ET-1濃度升高，過量ET-1與受體結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，進(jìn)而引起血管平滑肌細(xì)胞收縮，血管阻力增大，動脈壓力升高，從而導(dǎo)致肺動脈高壓的發(fā)生。

　　右心室肥厚是肺動脈高壓主要并發(fā)癥之一，在心肌組織中ET-1與其受體結(jié)合對血管舒縮、心臟電與機(jī)械活動、心血管增殖與重塑等心血管活動有廣泛影響。肺動脈高壓時過量ET-1與心肌ETA受體和ETB受體結(jié)合，過度刺激平滑肌細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成，引起心肌細(xì)胞肥大，同時刺激心纖維母細(xì)胞增殖和膠原形成，導(dǎo)致心室肥厚、纖維化。本實驗結(jié)果證實HPH組大鼠RV/（LV+S）、RW/BW以及CVF較正常組大鼠增高，使心室壁順應(yīng)性降低，舒張期心室充盈受阻同時HPH組大鼠右心室心肌細(xì)胞肥大、稀疏。

　　隨著肺動脈壓力升高，右心室心肌肥厚、纖維化，右心室收縮壓升高，右心室功能受到影響，dP/dt一代償性升高。BNP是一種利鈉多肽，由26個氨基酸殘基組成，結(jié)構(gòu)與心房鈉尿肽相似，主要由心室合成分泌，具有利鈉利尿、舒血管和降血壓等效應(yīng)，同時能抑制腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)活性。本實驗結(jié)果顯示HPH組大鼠血漿BNP水平上調(diào)，這可能由于肺動脈壓力升高后右心室容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增加引起心室肌細(xì)胞合成分泌BNP增加。這與Klinger等報道一致，且研究發(fā)現(xiàn)高水平BNP可以減弱低氧引起的肺動脈高壓發(fā)展，同時BNP增高也提示了心室壓力負(fù)荷增加和右心室功能情況。

　　波生坦是一種非特異內(nèi)皮素受體阻斷劑，可與ET-1形成競爭，無選擇性阻滯ET-1與其受體結(jié)合，從而減弱ET-1作用。本實驗結(jié)果顯示波生坦治療組大鼠血漿ET-1濃度升高，這可能是由于波生坦阻斷了ET-1與其受體結(jié)合而使血漿濃度相對升高。與HPH組大鼠比較，波生坦治療組mPAP、RVSP、dP/dt max明顯降低，右心室心肌肥厚度、CVF均降低，行HE染色顯示心肌細(xì)胞肥大減輕而細(xì)胞間隙變小。這可能由于波生坦阻斷了ET-1與ETA或ETB等受體結(jié)合，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)ca濃度下降，減少了PKC和MAPK通路的激活，影響了細(xì)胞生長、分化，從而延緩了右心室心肌細(xì)胞肥大和膠原形成，進(jìn)而提高了右心室順應(yīng)性，改善了心功能，出現(xiàn)dP/dt max、BNP降低。

　　本實驗結(jié)果表明波生坦在有效降低肺動脈壓力同時，可能通過阻斷ET-1與心肌組織ETA受體和ETB受體結(jié)合，影響其生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮，從而有效降低右心室肥厚，抑制心肌膠原纖維形成，改善右心室功能，為治療高原性肺動脈高壓、改善右心室功能提供了依據(jù)。