【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：硫酸氫氯吡格雷片
英文名稱(chēng)：Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets
拼音全碼：LiuSuanQingLvPiGeLeiPian
【成份】本品主要成份為硫酸氫氯吡格雷。
【性狀】本品為白色或類(lèi)白色片或薄膜衣片，除去包衣后，顯白色或類(lèi)白色。
【適應(yīng)癥】用于以下患者的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件：
心肌梗死患者（從幾天到小于35天），缺血性卒中患者（從7天到小于6個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的患者
-急性冠脈綜合征的患者：非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者，與阿司匹林合用。
-用于ST段抬高性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)合，可合并在溶栓治療中使用。
【規(guī)格】25mg*21片/盒
【用法用量】成人和老年人
氯吡格雷的推薦劑量為75mg每日一次,與或不與食物同服。
對(duì)于急性冠脈綜合征的患者：
-非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者，應(yīng)以單次負(fù)荷量氯吡格雷300mg開(kāi)始（合用阿司匹林75kg-325mg/日），然后以75mg每日1次連續(xù)服藥。由于服用較高劑量的阿司匹林有較高的出血危險(xiǎn)性，故推薦阿司匹林的每日維持劑量不應(yīng)超過(guò)100mg。最佳療程尚未正式確定。臨床試驗(yàn)資料支持用藥12個(gè)月，用藥3個(gè)月后表現(xiàn)出最大效果（參見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）
-ST段抬高性急性心肌梗死：應(yīng)以負(fù)荷量氯吡格雷開(kāi)始，然后以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對(duì)于年齡超過(guò)75歲的患者，不使用氯吡格雷負(fù)荷劑量。在癥狀出現(xiàn)后應(yīng)盡早開(kāi)始聯(lián)合治療，并至少用藥4周。目前還沒(méi)有研究對(duì)聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林超過(guò)4周后的獲益進(jìn)行證實(shí)（參見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）。
近期心肌梗死患者（從幾天到小于35天），近期缺血性卒中患者（從7天到小于6個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的毫者：推薦劑量為每天75mg。
1.如果漏服：在常規(guī)服藥時(shí)間的12小時(shí)內(nèi)漏服：患者應(yīng)立即補(bǔ)服一次標(biāo)準(zhǔn)劑量，并按照常規(guī)服藥時(shí)間服用下一次劑量；超過(guò)常規(guī)服藥時(shí)間12小時(shí)后漏服：患者應(yīng)在下次常規(guī)服藥時(shí)間服用標(biāo)準(zhǔn)劑量，無(wú)需劑量加倍。
2.腎功能損傷：對(duì)于腎損傷患者的治療經(jīng)驗(yàn)有限。
3.肝功能損傷：對(duì)于有出血傾向的中度肝損傷患者的治療經(jīng)驗(yàn)有限。
【不良反應(yīng)】文獻(xiàn)資料顯示，已在42000多例患者中對(duì)氯吡格雷的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中9000例患者治療不少于1年。在CAPRIE， CURE，CLARITY和COMMIT中觀察到的臨床相關(guān)不良反應(yīng)將在以下進(jìn)行討論。在CAPRIE研究中，與阿司匹林325mg/日相比，氯吡格雷75mg/日的耐受性較好。在該研究中，氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林相似，與年齡、性別及種族無(wú)關(guān)，除臨床研究經(jīng)驗(yàn)以外，還有不良反應(yīng)的自發(fā)報(bào)告。在臨床研究和上市報(bào)告中出血是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，常在治療的第一個(gè)月報(bào)告。
在CAPRIE研究，接受氯吡格雷或阿司匹林治療的患者，出血事件的總體發(fā)生率均為9.3%。氯吡格雷嚴(yán)重事件發(fā)生率與阿司匹林相似。在CURE研究中，在外科手術(shù)前停藥5天以上的患者，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后7天內(nèi)發(fā)生大出血的不多，在搭橋術(shù)的5天內(nèi)縫續(xù)接受治療的患者，氯吡格雷+阿司匹林、安慰劑+阿司匹林的事件發(fā)生率分別為9.6%、6.3%。在CLARITY中，與安慰劑+阿司匹林組相比，氯吡格雷+阿司匹林組出血增加。大出血發(fā)生率兩組相似。在按基線特征、溶纖劑類(lèi)型或有無(wú)肝素治療劃分的各亞組中情況一致。在COMMIT研究中，顱內(nèi)出血和非顱內(nèi)大出血的總體比率較低，且在兩組中較為相似。
臨床研究及自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)見(jiàn)下表。不良反應(yīng)的發(fā)生率定義為：常見(jiàn)（>1/100，<1/10）；不常見(jiàn)（≥1//1，000，<1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10，000至<1/1，000）；非常罕見(jiàn)（<1/10，000）。在每個(gè)器官系統(tǒng)分組中，藥物不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度遞減排序。
【禁忌】1.對(duì)活性物質(zhì)或本品任一成份過(guò)敏。
2.嚴(yán)重的肝臟損害。
3.活動(dòng)性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血。
【注意事項(xiàng)】出血及血液學(xué)異常：由于出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，在治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀，就應(yīng)立即考慮進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或其它適當(dāng)?shù)臋z查。與其它抗血小板藥物一樣，因創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它病理狀態(tài)使出血危險(xiǎn)性增加的病人和接受阿司匹林、非甾體抗炎藥（ NSAIDS）包括Cox-2抑制劑、肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）拮抗劑或溶栓藥物治療的病人應(yīng)慎用氯吡格雷，病人應(yīng)密切隨訪，注意出血包括隱性出血的任何體征，特別是在治療的最初幾周和/或心臟介入治療、外科手術(shù)之后。因可能使出血加重，不推薦氯吡格雷與華法林合用。
在需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前7天停用氯吡格雷。在安排任何手術(shù)前和服用任何新藥前，病人應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在服用氯吡格雷。氯吡格雷延長(zhǎng)出血時(shí)間，患有出血性疾病（特別是胃腸、眼內(nèi)疾病）的患者慎用。
應(yīng)告訴患者，當(dāng)他們服用氯毗格雷（單用或與阿司匹林合用）時(shí)止血時(shí)間可能比往常長(zhǎng)，同時(shí)病人應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告異常出血情況（部位和出血時(shí)間）。
停藥：應(yīng)避免中斷治療，如果必須停用氯吡格雷，需盡早恢復(fù)用藥。過(guò)早停用氯吡格雷可能導(dǎo)致心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。
血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：應(yīng)用氯吡格雷后極少出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜（TTP），有時(shí)在短時(shí)間（<2周）用藥后出現(xiàn)。TTP可能威脅病人的生命。其特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血、伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)、腎功能損害或發(fā)熱。TPP是一種需要緊急治療的情況，包括進(jìn)行血漿置換。
近期缺血性卒中：由于缺乏數(shù)據(jù)，在急性缺血性卒中發(fā)作后7天內(nèi)不推薦使用氯吡格雷。細(xì)胞色素P450 2C19（CYP2C19）
遺傳藥理學(xué)： CYP2C19慢代謝者中，服用推薦劑量的氯吡格雷其活性代謝物的血藥濃度降低，抗血小板作用降低。現(xiàn)有檢測(cè)患者CYP2C19基因型的方法。由于氯吡格雷部分地通過(guò)CYP2C19代謝為其活性代謝物，服用抑制此酶活性的藥物可能降低氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物的水平。藥物相互作用的臨床相關(guān)意義尚不能確定。不推薦使用強(qiáng)效或中度CYP2C19抑制劑。再次發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)較高的近期短暫性缺血事件發(fā)作或缺血性卒中的患者，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合用藥沒(méi)有顯示出比單用氯吡格雷更有效，然而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。
腎功能損害：腎功能損害患者應(yīng)用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，所以，這些患者應(yīng)慎用氯吡格雷。
肝功能損害：對(duì)于可能有出血傾向的中度肝臟疾病患者，由于對(duì)這類(lèi)病人使用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，因此在這類(lèi)患者中應(yīng)慎用氯吡格雷。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 懷孕期：因尚無(wú)妊娠期服用氯吡格雷的臨床資料，謹(jǐn)慎起見(jiàn)，應(yīng)避免給懷孕期婦女使用氯吡格雷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)直接或間接的證據(jù)表明氯吡格雷對(duì)懷孕、胚胎/胎兒的發(fā)育、分娩或出生后成長(zhǎng)存在有害作用。
哺乳期：對(duì)大鼠的研究表明氯吡格雷和成其代謝物可從乳汁中排出，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排出。
【兒童用藥】在18歲以下受試者的安全、有效性尚未建立。
【老年患者用藥】參見(jiàn)【用法用量】。
【藥物相互作用】華法林：因能增加出血強(qiáng)度，不提倡氯吡格雷與華法林合用。
糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑：在外傷、外科手術(shù)或其它有出血傾向并使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑的病人，慎用氯吡格雷。
乙酰水楊酸（阿司匹林）：阿司匹林不改變氯吡格雷對(duì)由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強(qiáng)阿司匹林對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷與阿司匹林之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察。然而，已有氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用一年以上者。
肝素：在健康志愿者進(jìn)行的研究顯示，氯吡格雷不改變肝素對(duì)凝血的作用。合用肝素不影響氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷與肝素之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察。
溶栓藥物：在急性心肌梗死的病人中，對(duì)氯吡格雷與纖維蛋白特異性或非特異性的溶栓劑和肝素聯(lián)合用藥的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。臨床出血的發(fā)生率與溶栓劑、肝素和阿司匹林聯(lián)合用藥者相似。
非甾體抗炎藥（NSAIDs）：在健康志愿者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，氯吡格雷與萘普生合用使胃腸道隱性出血增加。由于缺少氯吡格雷與其他非甾體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同所有非甾體抗炎藥合用均會(huì)增加胃腸道出血的危險(xiǎn)性事件尚不清楚。因此，非甾體抗炎藥包括Cox-2抑制劑和氯吡格雷合用時(shí)應(yīng)小心。
其它聯(lián)合治療：氯吡格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時(shí)合用時(shí)，未出現(xiàn)有臨床意義的藥效學(xué)相互作用。此外，氯吡格雷與苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇合用對(duì)氯吡格雷的藥效學(xué)活性無(wú)顯著影響。
>氯吡格雷不改變地高辛或茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)。制酸劑不改變氯吡格雷的吸收程度。用人肝微粒體進(jìn)行的研究表明，氯吡格雷的羧酸代謝物可抑制細(xì)胞色素P450（2C9）的活性，這可能導(dǎo)致諸如苯妥英、甲苯磺丁脲、非甾體抗炎藥等通過(guò)細(xì)胞色素P450（2C9）代謝的藥物的血漿藥物濃度增加。CAPRIE研究表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地與氯吡格雷合用。
除上述明確的藥物相互作用信息外，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用藥物與氯吡格雷的相互作用進(jìn)行了研究。然而，在臨床試驗(yàn)中，患者在服用氯吡格雷的同時(shí)接受多種伴隨藥物，包括利尿藥、β阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴(kuò)張劑、抗糖尿病藥物（包括胰島素）、抗癲癇藥、激素替代治療和GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良相互作用。
【藥物過(guò)量】氯吡格雷的過(guò)量使用可能會(huì)引起出血時(shí)間的延長(zhǎng)以及出血并發(fā)癥。如果發(fā)現(xiàn)出血應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?/div>
尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)氯吡格雷藥理活性的解毒劑。如果需要迅速糾正延長(zhǎng)的出血時(shí)間，輸注血小板可逆轉(zhuǎn)氯吡格雷的作用。
【藥理毒理】氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動(dòng)劑通過(guò)釋放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個(gè)生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。
氯吡格雷75mg，每日一次人體重復(fù)口服給藥，從第一天開(kāi)始明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐步增強(qiáng)并在3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為40%-60%，一般在中止治療后5天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線水平。
毒理研究：在大鼠和狒狒進(jìn)行的臨床前研究中，最常見(jiàn)的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對(duì)肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對(duì)肝臟代謝酶沒(méi)有作用。
大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對(duì)胃耐受性有影響（胃炎、胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天高達(dá)77mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致癌的證據(jù)。此劑量的血藥濃度較人類(lèi)的推薦劑量（每天75mg）大25倍。
經(jīng)過(guò)一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)氯吡格雷無(wú)基因毒性作用。氯吡格雷對(duì)雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒(méi)有影響，對(duì)大鼠和兔子均無(wú)致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼仔的發(fā)育。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接或間接作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速。母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時(shí)后低于定量限（0.00025mg/L）。根據(jù)尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計(jì)算，至少有50％藥物被吸收。 氯吡格雷主要由肝臟代謝。血中主要代謝產(chǎn)物是羧酸鹽衍生物，其對(duì)血小板聚集也無(wú)影響，占血漿中藥物相關(guān)化合物的85％。多次口服氯吡格雷75mg以后，血藥濃度約在1小時(shí)后達(dá)峰（約為3mg/l）。 氯吡格雷是一種藥物前體，通過(guò)氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再經(jīng)過(guò)水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由細(xì)胞色素P450同功酶2B6和3A4調(diào)節(jié)，1A1，1A2和2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用。體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆的與血小板受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。但在血中未檢測(cè)到此種代謝物。 在氯吡格雷50-150mg范圍內(nèi)，主要代謝物藥代動(dòng)力學(xué)為線性增長(zhǎng)（血漿濃度與劑量成正比）。 在很廣的濃度范圍內(nèi)，氯吡格雷及其主要代謝物均可在體外與人體的血漿蛋白可逆性結(jié)合（分別為98%和94％）。 人體口服14C標(biāo)記的氯吡格雷以后，在5天內(nèi)約50％由尿液排出，約46％由糞便排出，一次和重復(fù)給藥后，血漿中主要代謝產(chǎn)物的消除半衰期為8小時(shí)。 每天重復(fù)服用波立維75mg后，嚴(yán)重腎損害病人（肌酐清除率5-15ml/min）的主要代謝血漿濃度低于中度腎損害的病人（肌酐清除率30-60ml/min）和健康志愿者。盡管ADP誘導(dǎo)血小板聚集抑制作用低于健康志愿者25％，但出血時(shí)間的延長(zhǎng)與每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。 健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh class A或B）病人單次，多劑量服用氯吡格雷，對(duì)氯吡格雷藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg，進(jìn)行10天，藥物安全，受試者對(duì)藥物耐受良好。肝硬化病人單次服藥及穩(wěn)態(tài)氯吡格雷血藥濃度峰值高于健康志愿者幾倍。但肝硬化組和健康志愿者組間血中主要代謝物濃度，對(duì)ADP誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用和出血時(shí)間均相當(dāng)。
【貯藏】遮光，密封，在干燥處保存。
【包裝】藥用包裝鋁箔、聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片泡罩包裝；25mg*21片/盒。
【有效期】24個(gè)月
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20123115
【生產(chǎn)企業(yè)】樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司
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