【藥品名稱】
商品名稱：來氟米特片(關(guān)平)
英文名稱：leflunomide tablets
【主要成份】 本品主要成分為來氟米特。
【成 份】
化學(xué)名：n-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-羧酰胺
分子式：c12h9f3n202
分子量：270.2
【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。
【適應(yīng)癥/功能主治】 成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
【規(guī)格型號】10mg*10s
【用法用量】睡前口服，每日一次，每次20毫克(2片)。使用本藥治療期間，可繼續(xù)使用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥或低劑量皮質(zhì)類固醇藥物。
【不良反應(yīng)】 主要表現(xiàn)為：白細(xì)胞下降、瘙癢、食欲下降、乏力、頭暈、腹瀉、輕度肝損傷、皮疹和惡心等。國外同類藥物進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)時，1-3%的患者出現(xiàn)如下不良反應(yīng)：全身性：膿腫，囊腫，發(fā)燒，頸痛，不適和骨盆痛；心血管：心絞痛，偏頭痛，心悸，心動過速，靜脈曲張，脈管炎和血管舒張；消化系統(tǒng)：膽結(jié)石，結(jié)腸炎，便秘，食管炎，氣脹，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙齦炎，口腔炎和牙齒排列不整齊；內(nèi)分泌：糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn)；血液和淋巴系統(tǒng)：貧血(缺鐵性貧血)和紫癜；代謝和營養(yǎng)：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂；肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎，骨壞死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痙攣；呼吸系統(tǒng)：肺部不適，氣喘，呼吸困難和鼻出血；神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮，抑郁，口干，失眠，神經(jīng)痛，神經(jīng)炎，睡眠紊亂，出汗和眩暈；皮膚和附屬物：痤瘡，接觸性皮炎，真菌性皮炎，毛發(fā)變色，單純性皰疹，帶狀皰疹，斑丘疹，指甲異常，皮膚變色，皮膚異感，皮膚小結(jié)，皮下結(jié)和皮膚潰瘍；泌尿生殖系統(tǒng)：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困難，前列腺炎和尿頻，月經(jīng)不調(diào)，陰道念珠菌病；感官：視力模糊，白內(nèi)障，眼部不適，結(jié)膜炎，味覺倒錯。
【禁 忌】 1.對來氟米特及其代謝產(chǎn)物過敏者；2.孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女。
【注意事項(xiàng)】 1.嚴(yán)重免疫缺陷病人，骨髓發(fā)育不良者，乙型或丙型肝炎患者，嚴(yán)重或無法控制感染患者和活疫苗免疫時不宜使用本品。2.準(zhǔn)備生育的男性應(yīng)考慮停止治療，同時服用消膽胺或活性炭。3.如來氟米特使用過程中，出現(xiàn)罕見不良反應(yīng)，如骨髓抑制，斯-約二氏綜合癥，毒性表皮壞死，停止服用來氟米特，同時服用消膽胺或活性炭，降低血漿中m1水平。4.來氟米特使用過程中，可出現(xiàn)一過性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alt)升高，故服用初期，應(yīng)每月檢測一次alt。如alt升高在正常值2倍以內(nèi)([80u/l)，繼續(xù)觀察：如alt升高在正常值2倍～3倍(80～120u/l)，減半量服用，繼續(xù)觀察。若alt繼續(xù)升高或仍然維持在80～120u/l，應(yīng)中斷治療；如alt大于正常值3倍以上(]120u/l)，應(yīng)停藥，且進(jìn)行消膽胺或活性炭治療。停藥后，alt恢復(fù)正常，可繼續(xù)用藥，同時加強(qiáng)護(hù)肝治療及隨訪，多數(shù)病人不會出現(xiàn)alt再次升高。5．服用期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降，如白細(xì)胞＞3×109/l，繼續(xù)服用觀察；如白細(xì)胞在2×109/l～3×109/l之間，減半觀察，繼續(xù)用藥期間，多數(shù)病人可恢復(fù)正常，若復(fù)查白細(xì)胞仍低于3×109/l，則中斷治療；如白細(xì)胞＜2×109/l，中斷治療。6.如患者有血液異常病史或腎功能和肝功能不全患者，使用本品時應(yīng)慎重，經(jīng)常進(jìn)行血液和臨床檢測。7.如果劑量過大或出現(xiàn)毒性時。可給予消膽胺或活性炭加以消除。具體方法：口服消膽胺3次/日，每次8克，連續(xù)服用11天，1天m1血漿濃度降低約40%，2天降低約49%～65%，11天降低約0.02ug/ml。或者通過胃管或口服給予活性炭(混懸液)，每6小時50克，1天m1血漿濃度降低約37%，2天降低約48%。
【兒童用藥】對兒童應(yīng)用本品的療效和安全性還沒有研究，故年齡小于18歲的患者，建議不使用本品。
【老年患者用藥】慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】來氟米特具有生殖毒性，能引起胚胎損傷。小鼠服用15毫克/公斤來氟米特，雄鼠精子畸形率明顯升高，雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加，活胚率下降。因此，孕婦及哺乳期婦女禁用。有可能懷孕的孕齡婦女禁用。
【藥物相互作用】 1.消膽胺和活性炭 志愿者和患者服用消膽或活性炭時，血液中m1水平顯著下降。2.肝毒性藥物 來氟米特和肝毒性藥物合用時，不良反應(yīng)增強(qiáng)。如來氟米特治后，未進(jìn)行藥物消除就服用肝毒性藥物，也會導(dǎo)致不良反應(yīng)增強(qiáng)。30例聯(lián)合使用來氟米特和氨甲喋呤患者中，有5例患者轉(zhuǎn)氨酶升高2～3倍，其中2例繼續(xù)聯(lián)合用藥，另外3例停用來氟米特；另5例轉(zhuǎn)氨酶升高大于3倍者，其中2例繼續(xù)聯(lián)合用藥，另外3例停用來氟米特，研究結(jié)束10例患者轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常。所有患者均符合acr肝活組織檢查標(biāo)準(zhǔn)。3.非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥 體外試驗(yàn)顯示：m1可使游離雙氯芬酸和布洛芬濃度增加13～50%。但臨床試驗(yàn)中，非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥與來氟米特合并用藥時，未出現(xiàn)不良反應(yīng)增強(qiáng)現(xiàn)象。4.甲苯磺丁脲 體外試驗(yàn)顯示：m1可使游離甲苯磺丁脲濃度升高13～50%，此臨床意義還不清楚。5.利福平多劑量利福平和單劑量來氟米特聯(lián)合應(yīng)用，血液中游離m1較單獨(dú)使用來氟米特提高40%，隨著利福平的使用，m1濃度可能繼續(xù)升高，因此來氟米特和利福平聯(lián)合用藥時，要慎重。
【藥物過量】在小鼠和大鼠急性毒性試驗(yàn)中，口服來氟米特最小毒性劑量分別為200～500毫克/公斤和100毫克/公斤。如臨床過程中出現(xiàn)藥物過量或毒性反應(yīng)，建議使用消膽胺和活性炭加速藥物清除。
【藥理毒理】 藥理作用來氟米特為具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑，其作用機(jī)理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成。體內(nèi)、外試驗(yàn)表明，本品具有抗炎作用。來氟米特的體內(nèi)活性主要通過其活性代謝產(chǎn)物a771726(下稱m1)而產(chǎn)生。遺傳毒性：來氟米特ames試驗(yàn)、程序外dna合成試驗(yàn)、hgprt(次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶)基因突變試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。另外，來氟米特在小鼠微核試驗(yàn)及中國倉鼠(在體)骨髓細(xì)胞試驗(yàn)中均未出現(xiàn)致染色體畸變作用，而來氟米特的次要代謝物4-三氟甲基苯胺(tfma)在ames試驗(yàn)、hgprt基因突變試驗(yàn)和中國倉鼠細(xì)胞(體外)染色體畸變試驗(yàn)中均出現(xiàn)該作用，但tfma在小鼠微核試驗(yàn)和中國倉鼠(在體)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)中均未出現(xiàn)該作用。生殖毒性：來氟米特經(jīng)口給藥劑量高達(dá)4.omg/kg，對雄性和雌性大鼠生育力無影響。致癌性：在大鼠連續(xù)2年口服來氟米特達(dá)最大耐受劑量6 mg/kg(按auc計算，約為人m1最大全身暴露量的1/40)的試驗(yàn)中，末出現(xiàn)致癌作用。
【藥代動力學(xué)】動物實(shí)驗(yàn)顯示：大鼠與比格犬單次口服來氟米特后，測其活性代謝產(chǎn)物a771726(m1)的血液濃度-時間曲線均符合二房室模型：t1/2為12.ooh-14.70h；tmax為1.93h-5.3h。小鼠口服來氟米特后，很快吸收并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物a771726(m1)，分布于全身各組織中，其中血含量最高，其余依次為肝、胃、腸、腎、肺、心、脾、睪丸、肌肉和腦。來氟米特在大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物a771726(m1)主要由糞便排出，少量由尿液、膽汁排出。另據(jù)文獻(xiàn)報道：來氟米特吸收進(jìn)入人體后，迅速成為活性代謝產(chǎn)物a771726(m1)來發(fā)揮藥理作用，偶爾能夠在血漿中檢測到低水平的來氟米特，因而來氟米特藥代動力學(xué)研究是通過檢測m1濃度變化來完成。
【貯 藏】密封，于陰涼處。
【包 裝】10mg*10s/盒。
【有 效 期】24 月
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字h20080054
【生產(chǎn)企業(yè)】河北萬歲藥業(yè)有限公司
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