【藥品名稱】

通用名稱：拉莫三嗪片

商品名稱：拉莫三嗪片(安閑)

英文名稱：lamotrigine tablets

【主要成份】 本品活性成份為拉莫三嗪。

【成 份】

化學名：3，5-二氨基-6-(2， 3-二氯苯基)-as-三吖嗪

分子式：c9h7n5cl2

分子量：256.09

【性 狀】 本品為白色片。

【適應癥/功能主治】 癲癇：對12歲以上兒童及成人的單藥治療：簡單部分性發作復雜部分性發作繼發性全身強直-陣攣性發作原發性全身強直-陣攣性發作目前暫不推薦對12歲以下兒童采用單藥治療，因為尚未得到對這類特殊目標人群所進行的對照試驗的相應數據。2歲以上兒童及成人的添加療法：簡單部分性發作復雜部分性發作繼發性全身強直-陣攣性發作原發性全身強直-陣攣性發作本品也可用于治療合并有lennox-gastaut綜合征的癲癇發作。

【規格型號】25mg*48s（安閑）

【用法用量】單藥治療：12歲以上患者本藥單藥治療的初始劑量是25 mg，每日一次，連服2周 ；隨后用50 mg，每日1次，連服兩周。此后，每隔1-2周增加劑量，最大增加量為 50-100 mg，直至達到最佳療效，通常達到最佳療效的維持劑量為100-200 mg/日，每日一次或分兩次給藥。其他詳見說明書。

【不良反應】在本藥作為單藥治療的試驗中，不良反應的報導包括頭痛、疲倦、皮疹、惡心、頭暈、嗜睡和失眠。在臨床雙盲、添加試驗中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的發生率高達10%，服用安慰劑的病人為5%。2%的病人因皮疹導致停止拉莫三嗪的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹，通常在治療開始的前8周出現，停用拉莫三嗪后消失。罕見的、嚴重的皮疹，包括stevens-johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解（lyell綜合征）已經有報道，后者會引發高死亡率。

【禁 忌】禁用于曾對拉莫三嗪過敏的患者。

【注意事項】有皮膚不良反應的報告，一般發生在拉莫三嗪(利必通)開始治療的前8周。大多數皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴重的、危及生命的皮疹，包括stevens-johnson綜合征(sjs)和毒性上皮壞死溶解(ten)的報道(參見[不良反應])。嚴重皮疹如sjs綜合征，在成人及12歲以上兒童的發生率約為1:1000。12歲以下兒童發生的危險高于成人。有研究表明12歲以下兒童發生皮疹且需住院治療的比率為1:300～1:100 (參見[不良反應])。兒童最初發生的皮疹可能會被誤認為是感染；在本品治療的前8周， 如果兒童出現皮疹和發熱癥狀醫生應該考慮有藥物反應的可能性。此外，發生皮疹總的危險性與下列因素很有關系：－拉莫三嗪的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量(參見[用法用量])。－同時應用丙戊酸鈉(參見[用法用量])。出現皮疹的所有病人(成人和兒童)都應迅速被評估，并立即停用拉莫三 嗪，除非可確診皮疹與此藥無關。也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀， 包括發熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合征引起臨床反應的嚴重程度有很大區別；罕見彌漫性血管內凝血(dic)和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應的早期表現(如發熱、淋巴腺病)是十分重要的。如果出現癥狀和體征，應告知病人立即尋醫。如早期反應的體征和癥狀出現，應立即評估病人；如不能確定另有病因，應停用本品。當與其他抗癲癇藥合用時，突然停用本品可引起癲癇反彈發作。除非出于安全性的考慮(例如皮疹)要求突然停藥，否則本品的劑量應該在兩周內逐漸減少至停藥。在拉莫三嗪添加療法的臨床試驗期間，曾罕見伴癲癇持續狀態的快速、進行性疾病，如橫紋肌溶解、多器官失調和彌漫性血管內凝血(dic)，隨后出現死亡。拉莫三嗪與上述反應的關系尚未建立。本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長期治療時就有可能干擾葉酸的代謝。然而，人類長期給藥達一年，拉莫三嗪對血紅蛋白的濃度、細胞平均容量和血清或紅細胞的葉酸濃度沒有引起明顯的變化; 用藥長達五年對紅細胞的葉酸濃度也無明顯的影響。在晚期腎衰病人的單劑量研究中，血漿中拉莫三嗪的濃度沒有明顯改變。但是，可以預計葡萄糖醛酸代謝物會蓄積；因此，腎衰病人應慎用。嚴重肝功能受損病人(child-pugh c級)，初始和維持劑量應減少75%。嚴重肝功能受損病人應謹慎用藥。對駕駛和操作機器能力的影響兩項志愿者參加的研究證明拉莫三嗪對細微視覺運動的協調、眼球活動、身體擺動和主觀鎮靜作用的影響與安慰劑沒有不同。在拉莫三嗪的臨床試驗中，神經病學上的不良反應如頭暈和復視曾有報道。因為所有抗癲癇藥物的治療都存在個體差異，病人應就駕駛和癲癇的特殊問題咨詢醫生。

【兒童用藥】單藥治療劑量：兩歲至十二歲兒童：因為對兒童進行的相應的研究所獲得的數據尚不充分，故無法推薦對于十二歲以下兒童進行單藥治療的劑量。

【老年患者用藥】老年人拉莫三嗪的藥代動力學與年輕人沒有明顯區別，因此不需要對推薦方案進行劑量調整。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1.生育力：在動物的生殖實驗中，本品不損害生育力。本品對人類生育力的影響尚無經驗。2.致畸性：本品是一種弱的二氫葉酸還原酶抑制劑。妊娠期母親使用葉酸抑制劑治療時，理論上有胎兒致畸的危險。但是，在動物的生殖毒性研究中，拉莫三嗪的劑量超過人類治療劑量時并未有致畸作用。3.妊娠期：人類妊娠期使用拉莫三嗪的資料不足，還不能評價其安全性。妊娠期不應使用拉莫三嗪，或權衡利弊。4.哺乳期：哺乳期使用拉莫三嗪的資料有限。初步資料顯示拉莫三嗪能進入乳汁，其濃度通常可達到血漿濃度的40～60%。在少數已知是用母乳喂養的嬰兒中，拉莫三嗪的血漿濃度達到可以出現藥理作用的水平。哺乳喂養的潛在益處應超過嬰兒出現潛在不良反應的危險。

【藥物相互作用】誘導肝藥物代謝酶的抗癲癇藥(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和撲癇酮)會增強拉莫三嗪的代謝，而需增加使用劑量。丙戊酸鈉與拉莫三嗪競爭肝藥物代謝酶，可降低拉莫三嗪的代謝，拉莫三嗪的平均半衰期增加近兩倍。沒有證據表明拉莫三嗪能產生有臨床意義的肝氧化藥物代謝酶的誘導或抑制作用。拉莫三嗪可誘導自身代謝，但此作用是有限性的，無明顯的臨床意義。與本品合用時其它抗癲癇藥的血漿濃度的改變雖有報道，但對照研究并未顯示本品對其它合用抗癲癇藥的血漿濃度有任何影響。體外試驗結果顯示拉莫三嗪并不能從蛋白結合部位上置換其他抗癲癇藥。正在服用卡馬西平的病人，服用拉莫三嗪之后有中樞神經系統反應的報告，包括頭痛、惡心、視力模糊、頭暈、復視和共濟失調。這些反應在減少卡馬西平的劑量后通常都會消失。在一項12名女性志愿者參加的研究中，給予口服避孕藥后，拉莫三嗪不影響血漿中乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的濃度。然而，服用口服避孕藥的病人采用其他慢性治療時，月經出血的任何變化應向醫生報告。

【藥物過量】癥狀和體征：曾有急性攝入超過最大治療劑量10～20倍的報告。藥物過量會引起眼球震顫、共濟失調、意識受損和昏迷等癥狀。處置：一旦發生藥物過量，病人應住院治療，并給予適當的支持療法；如需要， 應進行洗胃。

【藥理毒理】 1.藥理作用作用機制：藥理學研究結果提示拉莫三嗪是一種封閉電壓應用依從性的鈉離子高通道阻滯劑。在培養的神經細胞中，它產生一種應用和電壓依從性阻滯持續的反復放電，同時抑制病理性谷氨酸釋放(這種氨基酸對癲癇發作的形成起著關鍵性 的作用)，也抑制谷氨酸誘發的動作電位的爆發。2.藥效學：在評價藥物對中樞神經系統作用的試驗中，健康志愿者服用拉莫三嗪240mg，所得結果與安慰劑無異；然而1000mg苯妥英和10mg安定均明顯損害細微視覺運動的協調和眼球運動，增加身體的擺動和產生主觀的鎮靜作用。在另一項研究中，單劑口服600mg的卡馬西平明顯損害了細微視覺運動的協調和眼球運動，此時身體的擺動和心率均增加；然而，服用150mg和300mg劑量的拉莫三嗪，結果與安慰劑無差異。3.毒理研究突變性：大范圍的致突變試驗結果表明，本品對人類無遺傳學危險。致癌性：在大、小鼠的長期研究中，本品無致癌性。

【藥代動力學】拉莫三嗪在腸道內吸收迅速、完全，沒有明顯的首過代謝。口服給藥后約2.5小時達到血漿峰濃度。進食后的達峰時間稍延遲，但吸收的程度不受影響。實驗表明，當單次最高給藥劑量達450mg時，藥代動力學曲線仍呈線性。穩態時最高血藥濃度在不同個體之間差異較大，但在同一個體，濃度的差異很小。血漿蛋白結合率約為55%；從血漿蛋白置換出來引起毒性的可能性極低，分布容積為0.92～1.22l/kg。健康成人，平均穩態清除率為39±14ml/min 。拉莫三嗪的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結合物，然后經尿排泄。尿中排出的原形藥不足10%。糞便中所排除的與藥物有關的物質僅約為2%。清除率和半衰期與劑量無關。健康成人的平均消除半衰期是24～35小時。udp－葡萄糖醛酸轉移酶已被證實是拉莫三嗪的代謝酶。在一項gilbert綜合征的受試者研究中，平均表觀清除率比正常對照者下降32%，但比值仍在一般人群的范圍內。拉莫三嗪輕度誘導自身代謝取決于劑量。但無拉莫三嗪影響其它抗癲癇藥物藥代動力學的證據。拉莫三嗪與由細胞色素p450酶代謝的藥物之間的相互作用也不大可能發生。拉莫三嗪的半衰期明顯受到合用藥物的影響，當與酶誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均半衰期縮短到14個小時左右；當單獨與丙戊酸鈉合用時，平均半衰期增加到近70小時 (參見[用法用量])。清除率隨體重的調整，年齡小于或等于12歲的兒童高于成人，5歲以下的兒童其值最高。拉莫三嗪的半衰期一般來說兒童短于成人，當與酶誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均值接近7個小時;當單獨與丙戊酸鈉合用時，平均值增加到45～50小時 (參見[用法用量])。 12名65歲～76歲的健康老年志愿者及12名26歲-38歲的年輕志愿者進行的拉莫三嗪的藥代動力學研究表明，單劑服用150mg后，年老者其平均血漿清除較年輕者約低37%。但是老年人的平均清除率(0.39ml/min/kg)在年輕人單劑服用30-450mg藥物的9個研究中所得到的平均清除率(0.31～0.65ml/min/kg) 的范圍內。對年輕人和老年人(包括12名進行藥代動力學研究的老年志愿者和13名入組單藥治療臨床試驗的老年癲癇患者)的人群藥代動力學分析表明拉莫三嗪清除的不同沒有臨床意義。單劑服用后，表觀清除率從20歲的35ml/min降到70歲的31ml/min，降低了12%。接受治療48周后，表觀清除率從年輕人的41ml/min降到老年人的37ml/min，降低了10%。到目前為止，尚沒有專門針對老年癲癇患者進行的拉莫三嗪的藥代動力學研究。腎衰病人服用拉莫三嗪尚沒有經驗。腎衰受試者，單劑量的藥代動力學研究表明拉莫三嗪的藥代動力學未受到很大影響；但是，由于腎清除率的下降血漿中主要的葡萄糖醛酸代謝物的濃度幾乎增加了8倍。 24名不同程度的肝功能受損患者和12名健康受試者作為對照進行了單劑藥代動力學研究。拉莫三嗪的平均表觀清除率在肝功能受損分級(child-pugh 分級)a，b，c級的患者中分別為0.31,0.24和0.10ml/min/kg，健康受試對照組為0.34ml/min/kg。通常，b和c級肝功能受損患者服藥應減量(參見[用法用量])。

【貯 藏】密封。

【包 裝】25mg*48s/盒。

【有 效 期】36 月

【批準文號】國藥準字h20050596

【生產企業】三金集團湖南三金制藥有限責任公司