【藥品名稱】

通用名稱：拉米夫定片

商品名稱：拉米夫定片(健甘靈)

【主要成份】 本品主要成份為拉米夫定。

【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適應癥/功能主治】 拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉移酶[alt]升高和病毒活動復制的、肝功能代償的成年慢性乙型肝炎病人的治療。

【規格型號】0.1g*14s（健甘靈）

【用法用量】本品應在對慢性乙型肝炎治療有經驗的醫生指導下使用，推薦劑量為每日一次，每次0.1g(1片)，飯前或飯后服均可。詳見包裝說明書。

【不良反應】常見的不良反應有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。

【禁 忌】對本品過敏者禁用。

【注意事項】 1.應提醒病人注意，拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有乙肝治療經驗的?？漆t生指導下用藥,不能自行停藥，并需在治療中進行定期監測。至少應每3個月測一次alt水平，每6個月測一次hbvdna和hbeag。 2.hbsag陽性但alt水平正常的病人，即使hbeag和/或hbvdna陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應定期隨訪觀察，根據病情變化而再考慮。 3.隨著拉米夫定治療時間的延長，在部分病人中可檢測到乙型肝炎病毒的ymdd變異株，這種變異株對拉米夫定的敏感性下降

【兒童用藥】在中國尚無兒童使用拉米夫定的數據。

【老年患者用藥】對于因年齡增大而腎臟排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代謝無顯著變化，只有在肌酐清除率<30ml/分鐘時，才有影響。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠3個月內的患者不宜使用本品。妊娠3個月以上的患者使用本品需權衡利弊。哺乳婦女服用本品時暫停哺乳。

【藥物相互作用】由于代謝少、藥物與血漿蛋白結合少以及幾乎完全的經腎臟清除，拉米夫定與其它藥物相互作用的可能性小。 有人觀察到，齊多夫定與拉米夫定合用時，齊多夫定的cmax中度升高(28%)，但總暴露(auc)水平無顯著變化。齊多夫定對拉米夫定的藥代動力學無影響(見藥代動力學)。 應考慮拉米夫定與其它同時使用的藥物之間相互作用的可能性，尤其是清除的主要途徑都是通過有機陽離子轉運系統(如甲氧芐啶)在腎臟進行主動分泌的藥物。其它藥物(如雷尼替丁，西咪替丁)僅部分經此機制清除，未顯示與拉米夫定有相互作用。核苷類似物(如去羥肌苷，)同齊多夫定一樣，不經此機制清除，不可能與拉米夫定發生相互作用。 同服甲氧芐啶/磺胺甲噁唑160 mg/800 mg，其中的甲氧芐啶成份使拉米夫定暴露增加40%，磺胺甲噁唑成份不發生相互作用。然而，除非患者腎功能受損，否則不必調整拉米夫定的用量(見用法用量)。拉米夫定對甲氧芐啶或磺胺甲噁唑的藥代動力學無影響。當需要同時使用上述藥物時，應對患者進行臨床監測。應避免將拉米夫定與治療卡氏肺囊蟲肺炎(pcp)及弓形體病時大劑量復方甲噁唑(co-trimoxazole)合用。 拉米夫定的代謝不涉及cyp3a，不可能與經此系統代謝的藥物(如蛋白酶抑制劑)發生相互作用。 在未獲得進一步的資料之前，建議不要將拉米夫定與靜脈注射的更昔洛韋或膦甲酸鹽合用。 當拉米夫定與扎西他濱合用時，拉米夫定可能抑制細胞內的扎西他濱磷酸化。因此，拉米夫定不推薦與扎西他濱合用。

【藥物過量】在有限的關于人類急性服用過量藥物的資料中，沒有死亡發生，且患者均已康復。過量服用后未見特殊的體征和癥狀。雖然對此尚無相關的研究，如果發生了藥物過量，要對患者進行監護，并按要求給予常規的支持性治療。因為拉米夫定可透析清除，所以當用藥過量且出現臨床癥狀或體征時，可采取連續的血液透析進行治療。

【藥理毒理】 1.藥理作用：拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(l-tp)，并以環腺苷磷酸形式通過乙型肝炎病毒(hbv)多聚酶嵌入到病毒dna中，導致dna鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物(、(和(-dna多聚酶的弱抑制劑。在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17-19小時。拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現出對乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的4和14天內分別出現乙型肝炎病毒的血清dna水平回升。長期使用拉米夫定，可導致hbv對其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與hbv聚合酶催化反應區ymdd序列552位點上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關。在體外，含ymdd變異的hbv重組體的復制能力低于野生型hbv。目前尚不清楚hbv的其它變異是否與其對拉米夫定的體外敏感性下降有關。2.毒理研究(1)遺傳毒性：拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化實驗中未顯示致突變活性，但在體外培養人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤實驗中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經口給予拉米夫定2000mg/kg(血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量下的60-70倍)，未見明顯的遺傳毒性。(2)生殖毒性：大鼠經口給予拉米夫定4000mg/kg/天(血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍)，其生育力和斷奶后仔代的存活、生長、發育未受明顯影響。大鼠和家兔分別經口給予拉米夫定4000和1000mg/kg/天(血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍)，均未表現出明顯的致畸作用。當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時，出現早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達到相當于人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時，未見此類現象發生。對妊娠大鼠和家兔的研究結果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內。尚無拉米夫定用于妊娠婦女的充分和嚴格對照的臨床研究資料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。(3)致癌性：大鼠和小鼠的長期致癌試驗結果顯示，當暴露水平達到人臨床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)時，未表現出明顯的致癌性。

【藥代動力學】 1.吸收：拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定后生物利用度為80～85％?？诜o藥后，最大血藥濃度(cmax)的平均達峰時間(tmax)約為1小時。以每日一次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度cmax為1.1～1.5(g/ml(4.8-6.5(mol/l)左右，谷值血藥濃度為0.015～0.020(g/ml(0.065-0.087(mol/l)。拉米夫定與食物同時服用可延遲tmax并降低cmax(最大至47%)，但不會改變其生物利用度(按藥時曲線下面積計算)，因此，飯前和飯后服用本品均可。2.分布：靜脈給藥研究結果表明,拉米夫定平均分布容積為1.3l/kg，在治療劑量范圍內藥代動力學呈線性，并且與白蛋白的血漿蛋白結合率較低(<36%)。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經系統，進入腦脊液(csf)中，口服拉米夫定2～4小時后，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。 3.代謝：代謝是拉米夫定清除的一個次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉硫代謝物。由于拉米夫定的肝臟代謝程度低(5～10%)，且血漿蛋白結合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發生相互作用的可能性很小。 4.排泄：拉米夫定主要以原形經腎小球過濾和分泌(有機陽離子轉運系統)，自尿中排泄，腎清除約占其總清除的70%，平均系統清除率為0.3l/h/kg,清除半衰期為5～7小時。 5.特殊人群：對腎功能損傷者的研究顯示腎功能不全影響拉米夫定的清除。對肌酐清除率<50ml/分的患者應降低用藥劑量(參見用法用量)。肝功能損傷對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有腎功能損害，否則單純肝功能損害對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。老年人機體正常老化伴有腎臟功能減退者在臨床上對拉米夫定的藥代動力學特性無顯著影響，只有在肌酐清除率<50ml/min時才會有所影響(參見用法用量)。

【貯 藏】遮光，密封保存。

【包 裝】鋁塑包裝，14片/板×1板/盒。

【有 效 期】24 月

【批準文號】國藥準字h20103481

【生產企業】湖南千金湘江藥業股份有限公司