【藥品名稱】

通用名稱：西羅莫司膠囊

商品名稱：西羅莫司膠囊

英文名稱：sirolimus capsules

【主要成份】 西羅莫司。

【成 份】

分子式：c51h79no13

分子量：914.2

【性 狀】 本品為膠囊劑。

【適應癥/功能主治】 適用于接受腎移植的患者，預防器官排斥。 建議與環孢素和皮質類固醇類聯合使用。

【規格型號】0.5mg*20粒/盒

【用法用量】口服。

【不良反應】很常見(依據國際醫學組織理事會頻數分類指發生率>10%)：淋巴囊腫、外周性水腫、腹痛、腹瀉、低血鉀、乳酸脫氫酶升高、痤瘡，尿路感染；在較高劑量時很常見：貧血、高膽固醇血癥、血小板減少癥、高三酯血癥(高脂血癥)。在陰涼、干燥、避光的環境中保存。

【禁 忌】禁用于對西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或本藥口服溶液中任何成份過敏的患者、孕婦及哺乳期婦女。

【注意事項】西柚汁可減緩由cyp3a4調節的本藥的代謝，因而不可用于送服或稀釋本藥。建議服用環孢素口服溶液(改進型)和/或環孢素膠囊(改進型)后4小時，服用西羅莫司。

【兒童用藥】本藥用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用本藥時，應進行血藥谷濃度監測。

【老年患者用藥】在本藥的臨床試驗中，未有充足病例數的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關的西羅莫司的谷濃度的數據表明此藥對于老年腎病患者，不需根據年齡來調整劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女禁用。

【藥物相互作用】已知西羅莫司是細胞色素cyp3a4和p-糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時服用時其藥代動力學相互作用如下。與其他藥物的相互作用未進行研究。

【藥物過量】尚不明確。

【藥理毒理】西羅莫司通過與其它免疫抑制劑截然不同的作用機制，抑制抗原和細胞因子(白介素il-2，il-4和il-15)激發的t淋巴細胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產生。在細胞中，西羅莫司與親免蛋白，即fk結合蛋白-12 (fkbp-12)結合，生成一個免疫抑制復合物。此西羅莫司fkbp-12復合物對鈣神經素的活性無影響。此復合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子 (mtor，一種關鍵的調節激酶)結合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細胞因子驅動的t細胞的增殖，即抑制細胞周期中g1期向s期的發展。 實驗模型研究表明，西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉大鼠的心 和腎同種異體移植的急性排斥反應，并延長預敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續至停止治療后6個月。此種免疫耐受性作用是針對同種抗原的。 在自體免疫疾病的嚙齒類動物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關的免疫介導反應 ：系統性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發的關節炎、自體免疫性i型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網膜炎。

【藥代動力學】在健康志愿者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測定了口服后的西羅莫司藥代動力學。 吸收 西羅莫司口服后，迅速吸收 ；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達峰時間約為1小時。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達峰時間約為2小時。西羅莫司的系統利用度估計約為14%。在穩定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12 mg/m2。 食物的影響 ：在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改變了西羅莫司的生物利用度特性 ：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(cmax)下降了34%，達峰時間(tmax)增加了 3.5倍，總的攝入量(auc)增加35%。為盡可能地減少差異，本藥應恒定地與或不與食物同服。 分布 在穩定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±sd)為36(±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(vss/f)的平均值為12±7.52 l/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關。 代謝 西羅莫司為細胞色素p450 iii a4(cyp3a4)和p-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測到7個主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在所有的生物基質中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的結合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達總活性的90%以上。 排泄 健康志愿者中單劑量服用[14c]標記的西羅莫司后，放射活性的大部分(91%)在糞便中發現，僅少量(2.2%)經尿排泄。 腎移植患者中的藥代動力學 腎移植患者，每日與環孢素和皮質類固醇類同時服用西羅莫司口服溶液，其藥動學參數如下(根據移植后1、3、6月收集的數據匯總而成)。各治療組間或各月間的所有參數無統計學意義的差異。 2 mg劑量組(n=19) ：cmax,ssb - 12.2±6.2 ng/ml ；tmax,ss - 3.01±2.40 h ；auct,ssb - 158±70 ng/h/ml ；cl/f/wtc 182±72 mg/h/kg。 5 mg劑量組(n=23) ：cmax,ssb - 37.4±21 ng/ml ；tmax,ss - 1.84±1.30 h ；auct,ssb - 396±193 ng/h/ml ；cl/f/wtc 221±143 mg/h/kg。 a. 在服用環孢素口服溶液(改進型)和/或膠囊(改進型)后4小時，服用西羅莫司。 b. 這些參數均為標準化的劑量，以作統計比較。 c. cl/f/wt = 口服劑量清除率 西羅莫司的全血谷(最低)濃度(均值±sd) ：2 mg/日劑量組為8.59±4.01(n=226)，5 mg/日劑量組為17.3±7.4(n=219) ；與auc顯著相關(r2=0.96)。在多劑量試驗中，無首劑負荷量，每日給藥2次，在連續6日達到穩態之后西羅莫司的平均谷濃度增加了約2-3倍。一次給予3倍于維持量的負荷量，在多數患者中可在1日內接近穩態。在穩定的腎移植患者中，多劑量給藥后，終末清除半衰期(t?)的均值±sd估計約為62±16小時。 特殊人群的藥代動力學 ： 肝功能損傷 ：西羅莫司15 mg單劑量給予18例肝功能正常的志愿者，和18例按child-pugh分級為a型或b型肝功能損傷、但無其它與之有關的全身性疾病患者。服用西羅莫司口服溶液后，其藥動學參數的均值±sd如下。 正常人群組 ：cmax,ss - 78.2±18.3 ng/ml ；tmax,ss - 0.82±0.17 h ；auc - 970±272 ng/h/ml ；cl/f/wt - 215±76 mg/h/kg。 肝功能損傷組 ：cmax,ss - 79.9±23.1 ng/ml ；tmax,ss - 0.84±0.17 h ；auc - 1567±616 ng/h/ml ；cl/f/wt - 144±62 mg/h/kg。 與肝功能正常組的數據相比，肝功能損傷組的西羅莫司的auc和半衰期的均值，分別高出61%和43%，而cl/f/wt的均值則低了33%。肝功能正常組的半衰期均值為79±12小時，而肝功能損傷組則增至113±41小時。由cmax和tmax可知，西羅莫司的吸收率不因肝病而改變。但病因不同的肝病可能影響各異，且西羅莫司在患嚴重肝功能障礙的患者上的藥動學尚不清楚。對于輕至中度肝功能損傷的患者，推薦調整劑量。 腎功能損傷 ：尚不清楚腎功能損傷對于西羅莫司的藥動學的影響。但此藥物或其代謝物的腎排泄極少(2.2%)。 兒童 ：兒科患者的藥代動力學數據有限。由慢性腎功能損傷的兒科透析患者所得的藥動學數據如下 （以血透或腹膜透析維持穩定的藥動學參數，均值±sd，單劑量1，3，9，15 mg/m2） ： 5-11歲年齡組（9人） ：tmax - 1.1±0.5 h ；半衰期 - 71±40 h ；cl/f/wt - 580±450 mg/h/kg。 12-18歲年齡組（11人） ：tmax - 0.79±0.17 h ；半衰期 - 55±18 h ；cl/f/wt - 450±232 mg/h/kg。 老年人 ：在本藥的臨床試驗中，未有足量的年齡超過65歲的患者，以測定他們的反應是否與年輕患者相異。35例年齡超過65歲的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數值，與年齡在18-65歲的成人人群(n = 822)的數值相近。 性別 ：西羅莫司口服劑量的清除率，男性低于女性12% ；男性的半衰期明顯長于女性，分別為 72.3小時和61.3小時，藥代動力學的這些差異不需按性別調整劑量。 種族 ：在同時服用本藥、環孢素口服溶液(改進型)和/或膠囊(改進型)的大規模的iii期臨床試驗中，于移植后服用西羅莫司2 mg/日和5 mg/日的前6個月，黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)的平均谷濃度無統計學意義的差異。

【貯 藏】遮光，密封保存。

【包 裝】0.5mg*20粒/盒

【有 效 期】24 月

【批準文號】國藥準字h20100079

【生產企業】華北制藥股份有限公司